CRISPR/Cas9技术在子宫内膜癌治疗中的研究进展

摘要：子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率一直居高不下，并且呈年轻化的趋势，晚期和复发性患者传统的治疗方法效果不佳，急需新的精准治疗方法。CRISPR/Cas9技术属于新一代基因编辑技术，依靠操作简便、靶向精准、编辑效率高的核心特点，被普遍应用到肿瘤的基础研究和治疗探索领域。本文对近年来CRISPR/Cas9技术在子宫内膜癌治疗方面所取得的研究成果进行综述，主要论述了它在靶向治疗、耐药逆转以及免疫治疗方面的应用，分析了技术应用中出现的主要问题，并且从目前的研究状况出发，预测了它的临床转化前景，为子宫内膜癌的精准治疗提供理论依据和实践思路，促进基因编辑技术在妇科恶性肿瘤治疗中规范化发展和临床转化。

关键词：CRISPR/Cas9技术；子宫内膜癌；基因编辑；靶向治疗

Abstract：Endometrial cancer is one of the common malignant tumors of the female reproductive system. In recent years, its incidence has remained high and shown a younger trend. Traditional treatment methods for advanced and recurrent patients are not effective, and new precise treatment methods are urgently needed. CRISPR/Cas9 technology, as a new generation of gene editing technology, relies on the core characteristics of simple operation, precise targeting and high editing efficiency, and has been widely applied in the field of basic tumor research and therapeutic exploration. This paper reviews the research achievements of CRISPR/Cas9 technology in the treatment of endometrial cancer in recent years, mainly discusses its applications in targeted therapy, drug resistance reversal and immunotherapy, analyzes the main problems arising in the application of the technology, and predicts its clinical transformation prospect based on the current research status, so as to provide theoretical basis and practical ideas for the precise treatment of endometrial cancer and promote the standardized development and clinical transformation of gene editing technology in the treatment of gynecological malignant tumors.

Keywords：CRISPR/Cas9 technology; Endometrial cancer; Gene editing; Targeted therapy

子宫内膜癌是由子宫内膜上皮细胞发生的恶性肿瘤，是妇科恶性肿瘤中发病率较高的疾病，在全世界范围内都占有重要位置，它的产生和发展同遗传突变、激素代谢紊乱、免疫微环境异常、代谢异常等众多因素有着密切联系。随着生活方式的变化，由于代谢相关的因素引起的子宫内膜癌发病率越来越高，使疾病的防控变得更加复杂[1]。目前临床治疗以手术切除为主，辅以放化疗、激素治疗等综合手段，但是对晚期、复发性以及耐药的患者，传统的治疗方法效果不好，预后差，容易造成严重的不良反应，严重影响患者的生存质量。

基因编辑技术迅速发展给肿瘤精准治疗开辟了新的途径，CRISPR/Cas9技术是目前应用最广、最成熟的一种基因编辑工具。该技术来源于细菌的获得性免疫系统，用指导RNA准确地识别出靶基因序列，然后引导Cas9核酸酶对靶序列进行特异性切割，从而达到基因敲除、插入或者碱基替换的目的[2]。近年来，CRISPR/Cas9技术在子宫内膜癌的发病机理研究、治疗靶点筛选和治疗方案研发等方面取得了许多重要的进展，为克服传统的治疗障碍，改善患者的预后开辟了新的途径[3]。本文根据近年的相关研究结果，对CRISPR/Cas9技术在子宫内膜癌治疗上的应用进展进行系统的综述。

一、CRISPR/Cas9技术在子宫内膜癌治疗中的核心应用

1.1 靶向干预致癌相关基因

子宫内膜癌的本质是致癌基因被激活、抑癌基因被抑制的过程，主要是细胞周期调控紊乱、凋亡信号通路失活、代谢重塑等[4]。CRISPR/Cas9技术可以精准地编辑出那些重要的基因，阻断肿瘤细胞异常增殖信号，使肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤侵袭转移，达到治疗的目的[5]。

目前相关研究主要集中在调控细胞周期、凋亡和代谢有关的重要基因上，用基因敲除或者沉默的方式逆转肿瘤细胞的恶性表型。该技术可以特异性地识别并编辑出子宫内膜癌相关的异常基因，最大程度上避免了对正常细胞的伤害[6]，相比于传统的放化疗，它更加具有靶向性以及安全性，为子宫内膜癌的精准治疗带来了新的方法。除此之外，CRISPR/Cas9技术还可以用来建立子宫内膜癌基因编辑细胞模型，为寻找可能的治疗靶点以及深入探究疾病发病机理提供强有力的支撑[7]。

1.2 逆转子宫内膜癌治疗耐药性

耐药性是子宫内膜癌临床治疗的主要难题之一，无论是化疗药物还是激素治疗，都会出现原发性或者获得性耐药，造成治疗失败，是晚期患者预后不良的主要原因[8]。CRISPR/Cas9 技术由于具有高精度的编辑能力，可以靶向编辑耐药相关的基因，逆转肿瘤细胞的耐药表型，提高肿瘤细胞对治疗药物的敏感性，给耐药患者提供新的治疗方案[9]。

近年来的研究表明，使用CRISPR/Cas9全基因组筛选技术，可以系统地筛选出与子宫内膜癌激素耐药、化疗耐药有关的重要基因网络，调节这些基因的表达可以逆转肿瘤细胞的耐药性，使肿瘤细胞变得敏感[10]。同时可以和药物联合使用达到基因编辑和药物治疗的双管齐下的效果，提高治疗效果，为晚期耐药子宫内膜癌患者提供新的治疗手段。

1.3 调节肿瘤免疫微环境

肿瘤免疫微环境异常会成为子宫内膜癌发展的推手，免疫抑制微环境会让肿瘤细胞逃避免体免疫系统监视，利于肿瘤生长和扩散[11]。CRISPR/Cas9技术是通过调节免疫相关基因使肿瘤免疫微环境发生改变，进而增强机体对于肿瘤的免疫反应，为子宫内膜癌免疫治疗提供新的技术手段[12]。

该技术主要的应用有两点，一是对免疫细胞进行改造，提高它对子宫内膜癌细胞的识别和杀伤能力；二是编辑肿瘤细胞表面的免疫相关分子，解除免疫抑制状态，促进免疫细胞浸润，激活机体自身的抗肿瘤免疫反应[13]。除此之外，CRISPR/Cas9技术还可以和免疫检查点抑制剂联合使用，使免疫治疗的效果得到进一步的放大，形成基因编辑和免疫治疗相结合的联合方案，从而提高治疗效果[14]。

二、CRISPR/Cas9技术在子宫内膜癌治疗中的应用挑战

2.1 脱靶效应与安全性问题

脱靶效应属于CRISPR/Cas9技术临床应用的主要安全问题。虽然该技术有很高的靶向性，但是向导RNA仍然可以识别并切割与靶序列相似的非靶基因，造成正常的基因受到损伤，引发细胞异常增殖、凋亡紊乱等状况，严重时还会引起二次肿瘤的发生[15]。除基因编辑工具的递送系统外，还会引起机体产生免疫反应，从而影响治疗的安全性。怎样改良向导RNA的设计，改善Cas9核酸酶的构造，削减脱靶效应，并且研发更为安全的递送体系，这是当下迫切需要解决的关键问题[16]。

2.2 临床转化面临的瓶颈

目前CRISPR/Cas9技术在子宫内膜癌治疗方面的研究大多停留在细胞实验和动物实验上，临床转化的速度比较慢，存在着许多瓶颈。一方面，体内递送系统效率不高，怎样才能使基因编辑工具在肿瘤组织里准确、高效地送达，又不会给正常组织造成太大伤害，还须继续探究[17]；另一方面，技术应用的伦理规范、临床试验的设计以及监管体系尚不健全，缺少统一的标准，阻碍了其临床转化。除此之外，治疗成本高也会影响它的临床推广应用[18]。

2.3 伦理与监管问题

CRISPR/Cas9技术属于基因编辑手段，其应用牵涉到诸多伦理争议，特别是生殖细胞基因编辑，会致使遗传信息发生改变，引发遗传不平等、伦理界限不清等状况，违背科技向善的准则[19]。目前全球对于基因编辑技术的临床应用监管存在着不同的情况，相关的伦理审查以及临床试验规范也还需要不断地加以完善，在技术创新与伦理安全之间找到一个平衡点，以保证技术可以得到合理的应用[20]。

三、展望

未来要集中于CRISPR/Cas9技术的改良升级，研发新型基因编辑手段和高效安全的递送体系，经由改善向导RNA的设计，改良Cas9核酸酶的结构等途径削减脱靶危险，加强技术应用的安全性和精确度[21]。加强基础研究同临床试验的有机结合，健全伦理审查和监管机制，形成统一的行业标准，推进技术的规范化临床转化。另外，应该探索CRISPR/Cas9技术同传统治疗、免疫治疗、代谢干预等疗法联合使用的方法，创建多模式治疗体系，从而改善子宫内膜癌患者的治疗效果，延长患者的生存时间[22]。随着技术的不断进步、研究的不断深入，CRISPR/Cas9技术会成为子宫内膜癌临床治疗的重要手段，为妇科恶性肿瘤的精准治疗打下基础，也会给其他的恶性肿瘤基因治疗提供借鉴。

四、结论

CRISPR/Cas9技术属于一种高效的、精准的基因编辑手段，在子宫内膜癌的靶向治疗、耐药逆转以及免疫治疗等方面都具有很大的应用前景，给子宫内膜癌的精准治疗提供了新的想法和途径。利用靶向编辑致癌基因、耐药基因和免疫相关基因等手段，可以有效地抑制肿瘤的发展，提高治疗的效果，特别是对晚期以及耐药的子宫内膜癌患者，具有重要的临床意义，使子宫内膜癌的治疗迈入精准化、个性化的新阶段。同时它对于子宫内膜癌的发病机理研究以及治疗靶点的筛选具有重要的作用，为之后的研究打下了良好的基础。但是CRISPR/Cas9技术在子宫内膜癌治疗上还存在着脱靶效应、临床转化难、伦理监管不健全等众多的难题，还没有达到临床应用的程度，需要依靠技术改良和规范管理推进其慢慢步入临床，造福更多的患者。

参考文献

[1]蔡波,李晓晓,张凌寒,等. CRISPR/Cas9技术联合脂质体转染子宫内膜癌细胞单质粒基因敲除方法首次编辑免疫相关基因HLA-DRA[J]. 中国组织工程研究,2023,27(15):2356-2362.

[2]牛译墨,王煜宁,张颐. CRISPR/Cas9技术在子宫内膜癌治疗中的研究进展[J]. 现代肿瘤医学,2025,33(2):321-326.

[3]李仪扬,周执政,王淑菲,等. CRISPR/Cas9基因编辑技术在疾病治疗中的应用与展望[J]. 生物技术进展,2025,15(1):35-42.

[4]范衍序,白易,张雅敏. CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于肿瘤治疗耐药性研究的新进展[J]. 天津医科大学学报,2025,31(2):180-183.

[5]赵亚南,阿地拉·艾皮热,李金耀. CRISPR/Cas9技术在宫颈癌治疗中的应用进展[J]. 国际生物医学工程杂志,2023,46(2):144-150.

[6]Balon, Katarzyna. Targeting Cancer with CRISPR/Cas9-Based Therapy[J]. International Journal of Molecular Sciences,2022,23(1):573.

[7]张子悦,郑斯豪,高彦君,等. 基于CRISPR/Cas9的基因编辑技术及其在肿瘤治疗中的应用[J]. 国际肿瘤学杂志,2022,49(9):546-549.

[8]罗保红,詹钦茹,李淑华. 基于CRISPR/Cas9基因编辑技术生成靶向识别Her2的B细胞免疫治疗研究[J]. 热带医学杂志,2023,23(9):1212-1217,后插2.

[9]李欣,胡莹,王玉明. CRISPR/Cas9技术:探索lncRNA的自身功能以及在癌症进程中的作用[J]. 中国生物化学与分子生物学报,2025,41(3):364-375.

[10]王琳琳,李红玲. CRISPR/Cas9基因编辑技术在精准肿瘤学研究中的应用[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志,2024,31(5):519-527.

[11]刘名安,李辉严,李建明,等. 利用CRISPR/Cas9技术构建MLH1基因敲除结肠癌细胞Mc38和乳腺癌细胞4T1及其微卫星状态鉴定[J]. 暨南大学学报（自然科学与医学版）,2022,43(2):179-190.

[12]Tianye Li, Shuiquan Li, Yue Kang, et al. Harnessing the evolving CRISPR/Cas9 for precision oncology[J]. Journal of Translational Medicine,2024,22(1).

[13]邓硕秋,瞿水清,张雨,等. CRISPR/Cas9基因编辑技术在脑科学中的技术优化进展及在中医药领域应用[J]. 中国实验方剂学杂志,2023,29(1):169-180.

[14]戴桂明,姜翙. CRISPR/Cas9技术在卵巢癌诊疗及其转移相关机制研究中的进展[J]. 现代肿瘤医学,2023,31(3):587-590.

[15]朱姣姣,魏林珍,陈凡,等. CRISPR/Cas9技术在卵巢癌转移中的研究进展[J]. 中国现代医生,2023,61(11):115-119.

[16]Chenchen,Xu. CRISPR/Cas9-mediated knockout strategies for enhancing immunotherapy in breast cancer[J]. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology,2024,397(11):8561-8601.

[17]杨育宾,黄卫人,陈巍. CRISPR/Cas9系统在临床医学研究的应用与改进[J]. 中国生物化学与分子生物学报,2023,39(1):16-23.

[18]周岚,于鸿浩. CRISPR/Cas9基因编辑技术在肿瘤研究治疗中的应用[J]. 世界最新医学信息文摘,2022,22(47):15-20.

[19]宋斐,刘宇辰,蔡志明,等. 基于CRISPR/Cas工具的肿瘤基因线路构建及应用[J]. 合成生物学,2022,3(1):53-65.

[20]伍芷菁,张文苑,许智淇,等. CRISPR/Cas9沉默Fas可抑制急性肝衰竭细胞线粒体自噬及减轻线粒体损伤[J]. 新发传染病电子杂志,2023,8(3):7-11.

[21]Guoxu Song, Yuying Ma, Xing Gao, et al. CRISPR/Cas9-mediated genetic correction reverses spinocerebellar ataxia 3 disease-associated phenotypes in differentiated cerebellar neurons[J]. Life Medicine,2022,1(1):27-44.

[22]付亚坤,贾林创,穆标. 利用CRISPR/Cas9 sgRNA文库筛选调控结直肠癌对奥沙利铂敏感性的表观遗传相关基因[J]. 中国生物化学与分子生物学报,2024,40(12):1698-1708.