- DOI：
10.13738/j.cnki.acc.qklw60536
- 专辑：
科学Ⅰ辑;信息科技
- 专题：
信息、科学;综合科技
- 分类号：
G90;N92
摘要
目的 发现并证实益气养阴解郁复方中药汤剂对改善糖尿病视网膜病患者的视网膜中央动脉血流状况。
方法 纳入96例江阴市中医药眼科住院糖尿病视网膜病患者，随机为对照组和试验组，对照组51例未服用药物，试验组45例给予服用汤剂，试验前后对其进行彩色多普勒超声检测，测量视网膜中央动脉的峰值流速PSV、RI及视网膜中央静脉的血流速度。
结果 服用中药制剂组的视网膜中央动脉血流峰值流速PSV较未服用组有明显差异，说明血流速度增加，视网膜供血好转，尤其右眼改善明显，右眼效应值β为2.32 ，95%CI置性区间0.86～3.78，p值0.002，左眼效应值β为1.91 ，95%CI置性区间0.48～3.34，p值0.01，右侧的改变更为显著。而RI、视网膜中央静脉的血流速度并无明显改变。
结论 益气养阴解郁复方中药汤剂对改善DR患者的眼部血流有较好的临床价值。
关键词：糖尿病视网膜病变，益气养阴解郁复方中药汤剂，视网膜中央动脉，峰值流速，阻力指数
糖尿病视网膜病变（iabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者因长期高血糖导致的眼底疾病，引起视力减退甚至致盲。严重影响患者的生活品质。我国中医药有数千年的历史，治疗糖尿病的方剂也有丰富的临床经验，近年来越来越多的临床医师开始着手研究中医药对糖尿病视网膜病变的功效，并取得了一定成果，如苏秀海教授组织研究的滋阴法治疗糖尿病视网膜病变[1]。欧阳文国[2]等在口服降糖药基础上加用中药辨证治疗，结果观察组视力变化和眼底变化均优于对照组。朱黎明[3]等研究发现补肾活血类中药与盐酸二甲双胍联用疗效优于胰岛素皮下注射，且视网膜病变的发生率降低，视力下降程度减轻，补肾活血中药治疗DR疗效显著。
我院属南京中医药大学附属江阴市中医院，传承澄江中医学派，临床发现较多糖尿病患者长期血糖控制不良，最终发展为糖尿病视网膜病，根据糖尿病患者的辨证论治及临床治疗经验，我们选择益气养阴解郁复方中药汤剂对患者进行治疗，含有中药黄芪、山药、丹参、苍术、生地黄、熟地黄、木贼。纳入江阴市中医院眼科糖尿病视网膜病住院患者96例，随机分为对照组和试验组，对两组患者进行视网膜中央动脉血流多普勒频谱进行观察，同时观察视网膜中央静脉血流情况，分析该复方中药汤剂的疗效。
1.资料与方法
1.1一般资料
根据糖尿病视网膜病变西医诊断标准（参照1985年全国眼底协会标准制订）纳入96例糖尿病视网膜病患者，均来自江阴市中医院眼科住院患者，随机分为对照组和试验组，对照组51例未服用药物，试验组45例给予服用汤剂。将患者根据年龄进行分组，小于50岁组，50-59岁组，60-75岁组，大于75岁组，一共4组。
纳入标准：1）符合糖尿病视网膜病变诊断。2）有视力下降症状，眼底检查可见眼底微血管瘤等病变。3）年龄在30〜85岁，性别不限。4）知情同意，自愿受试。获得知情同意书过程符合GCP规定。
排除标准：1）严重心血管疾病患者、严重肝肾疾病患者（注：疾病鉴别诊断具有相似临床表现的其他疾病）；2）已使用糖尿病药物以外的其他药患者；3）合并心血管、神经系统、造血系统、恶性肿瘤等严重原发性疾病；4）月经期、妊娠期、哺乳期妇女；5）过敏体质，如对两种或以上药物或食物有过敏史者、己知对本药成分过敏者；6）正在参加其他药物临床研究的患者；
表一 基线数据 | ||||||
变量 | Total (n = 96) | 年龄<50 (n = 15) | 年龄50-59 (n = 32) | 年龄60-75 (n = 43) | 年龄>75(n = 6) | p |
使用中药制剂 | 0.585 | |||||
未使用 | 51 (53.1) | 10 (66.7) | 16 (50) | 21 (48.8) | 4 (66.7) | |
使用 | 45 (46.9) | 5 (33.3) | 16 (50) | 22 (51.2) | 2 (33.3) | |
性别 n (%) | 0.042 | |||||
男 | 42 (43.8) | 11 (73.3) | 15 (46.9) | 14 (32.6) | 2 (33.3) | |
女 | 54 (56.2) | 4 (26.7) | 17 (53.1) | 29 (67.4) | 4 (66.7) | |
BMI, Mean ± SD | 24.0 ± 3.2 | 25.5 ± 2.9 | 24.0 ± 3.5 | 23.4 ± 2.7 | 23.9 ± 4.4 | 0.162 |
血糖mmol/l, Mean ± SD | 11.2 ± 4.2 | 10.0 ± 3.2 | 11.5 ± 4.3 | 11.1 ± 4.4 | 12.8 ± 5.0 | 0.543 |
糖化血红蛋白, Mean ± SD | 8.8 ± 2.2 | 7.1 ± 1.0 | 8.9 ± 2.5 | 9.3 ± 2.0 | 9.1 ± 1.7 | 0.006 |
收缩压mmHg, Mean ± SD | 142.6 ± 21.0 | 138.1 ± 21.6 | 147.7 ± 21.4 | 140.7 ± 21.3 | 139.5 ± 12.0 | 0.389 |
舒张压mmHg, Mean ± SD | 84.0 ± 14.6 | 93.2 ± 21.0 | 86.7 ± 12.8 | 80.5 ± 11.9 | 72.8 ± 7.4 | 0.003 |
血小板10^9/L, Mean ± SD | 203.7 ± 67.6 | 206.2 ± 73.6 | 209.2 ± 75.8 | 202.0 ± 61.6 | 180.3 ± 57.8 | 0.813 |
1.2方法
对照组51例未服用药物，试验组45例予服用药物。服用我院统一煎制的中药汤剂，每剂汤药含黄芪、山药、丹参、苍术、生地黄、熟地黄、木贼各10g煎制而成，给予试验组服用一个月，规格为150ml/次。45例患者中有3名患者未按时服用药物，结果也同时纳入分析。测量患者身高体重，计算体重指数，收集患者入院首次血压、血糖、糖化血红蛋白，血小板等数据作为协变量参照纳入分析。试验组于服用药物前及一个月后采用超声诊断仪Aplio500，探头频率5-14Hz，探查双眼视网膜中央动脉血流频谱，记录峰值流速PSV，阻力指数RI，同时测量静脉血流频谱，记录其静脉流速。对照组分别在入院和入院日起一个月后测量双眼相应PSV，阻力指数RI，及静脉血流频谱，记录流速。调节脉冲多普勒模式完成取样，对取样角度进行仔细观察，保证取样线与血流方向保持一致性，取样容积设置为2mm3，对动脉血流谱参数值进行测量，测定3次，获取平均数，保持每次测量有3-5个心动周期。
1.3观察指标
收集数据，纳入变量体重指数BMI、血糖、糖化血红蛋白、血小板，双眼视网膜中央动脉频谱PSV、RI、视网膜中央静脉流速。
1.4统计学分析
采用SPSS26.0处理，（%）率示分类变量资料，运用X2检验，（x±s）示连续变量资料，运用t检验，P＜0.05示差异存在统计学意义。
2.结果
2.1收集各年龄组治疗前后的视网膜中央动脉峰值流速PSV、RI及静脉频谱的流速，分析发现各组数据均衡，并为出现因分组而产生的明显偏差。
表二 各年龄组使用前后视网膜中央动脉和静脉多普勒数据 | ||||||
Total (n = 96) | 年龄<50 (n = 15) | 年龄50-59 (n = 32) | 年龄60-75 (n = 43) | 年龄>75(n = 6) | p | |
使用中药制剂, n (%) | 0.629 | |||||
未使用 | 51 (53.1) | 10 (66.7) | 16 (50) | 21 (48.8) | 4 (66.7) | |
使用 | 45 (46.9) | 5 (33.3) | 16 (50) | 22 (51.2) | 2 (33.3) | |
PSV治疗前cm/s.右 | 10.5 ± 3.5 | 9.8 ± 3.4 | 10.7 ± 3.3 | 10.7 ± 3.8 | 10.3 ± 2.8 | 0.864 |
PSV治疗后cm/s.右 | 11.2 ± 3.8 | 10.1 ± 3.3 | 11.5 ± 3.5 | 11.4 ± 4.2 | 10.7 ± 3.2 | 0.673 |
PSV治疗前cm/s.左 | 10.4 ± 3.4 | 9.8 ± 3.5 | 10.2 ± 2.9 | 10.9 ± 3.8 | 10.2 ± 3.2 | 0.725 |
PSV治疗后cm/s.左 | 11.1 ± 3.6 | 10.3 ± 3.6 | 11.0 ± 3.2 | 11.6 ± 3.9 | 10.5 ± 4.0 | 0.602 |
RI治疗前.右 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.0 | 0.92 |
RI治疗后.右 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.0 | 0.583 |
RI治疗前.左 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.1 | 0.7 ± 0.0 | 0.718 |
RI治疗后.左 | 0.8 ± 0.6 | 0.7 ± 0.0 | 0.7 ± 0.1 | 0.8 ± 0.9 | 0.7 ± 0.0 | 0.734 |
静脉流速治疗前cm/s.右 | 5.8 ± 1.4 | 5.4 ± 1.3 | 6.0 ± 1.4 | 5.8 ± 1.5 | 5.8 ± 0.9 | 0.536 |
静脉流速治疗后cm/s.右 | 6.1 ± 1.2 | 5.6 ± 0.8 | 6.4 ± 1.2 | 6.2 ± 1.4 | 5.9 ± 0.9 | 0.284 |
静脉流速治疗前cm/s.左 | 5.7 ± 1.4 | 5.3 ± 1.4 | 5.8 ± 1.3 | 5.7 ± 1.5 | 5.9 ± 1.1 | 0.7 |
静脉流速治疗后cm/s.左 | 6.0 ± 1.3 | 5.6 ± 1.0 | 6.3 ± 1.3 | 6.0 ± 1.3 | 5.9 ± 1.1 | 0.362 |
2.2对使用中药制剂组和未使用组进行关联分析，采用线性回归方法，效应值β，分析发现服用中药制剂组的视网膜中央动脉血流峰值流速PSV较未服用组有明显差异，说明血流速度增加，视网膜供血好转，尤其右眼改善明显，右眼效应值β为2.32，，95%CI置性区间0.86～3.78，p值0.002，左眼效应值β为1.91 ，95%CI置性区间0.48～3.340，p值0.01，右侧的改变更为显著。双侧视网膜中央动脉血流阻力指数RI两组患者无明显改善，视网膜中央静脉一定程度改善，右眼效应值β为0.71 ，95%CI置性区间0.23～1.19 ，p值0.004，左眼效应值β为0.53，95%CI置性区间0.02～1.03，p值0.04，小于0.05，说明差异具有显著性。
表三 使用中药制剂组和未使用组结果关联分析 | |||
β(95%CI) | P(t-test) | P(F-test) | |
右眼视网膜中央动脉PSV | |||
使用组vs 未使用组 | 2.32 (0.86,3.78) | 0.002 | 0.002 |
左眼视网膜中央动脉PSV | |||
使用组vs 未使用组 | 1.91 (0.48,3.34) | 0.01 | 0.01 |
右眼视网膜中央动脉RI | |||
使用组vs 未使用组 | 0.02 (0,0.04) | 0.051 | 0.051 |
左眼视网膜中央动脉RI | |||
使用组vs 未使用组 | -0.09 (-0.34,0.16) | 0.495 | 0.495 |
右眼视网膜中央静脉流速 | |||
使用组vs 未使用组 | 0.71 (0.23,1.19) | 0.004 | 0.004 |
左眼视网膜中央静脉流速 | |||
使用组vs 未使用组 | 0.53 (0.02,1.03) | 0.04 | 0.04 |
2.3 对收集数据进行多因素敏感分析，分析纳入变量性别、收缩压、舒张压、BMI、血糖、糖化血红蛋白、血小板后所测得的视网膜中央血管的频谱结果是否稳定。根据表四显示调整变量后使用中药后视网膜中央动脉的峰值流速PSV较未使用者的差异依然具有显著性，效应值β右眼为2.32，95%CI置性区间为0.88~3.76，左眼为1.91，95%CI置性区间为 0.49~3.32，调整后效应值β右眼为1.99，95%CI置性区间为 0.53~3.45，左眼为1.6 ，95%CI置性区间为 0.17~3.03，而视网膜中央动脉RI和静脉血流的显著性并不明显。
表四 视网膜中央动脉、静脉血流多普勒多因素结果分析 | |||||
n | 未调整β(95%CI) | 未调整P value | 调整后β (95%CI) | 调整后P value | |
年龄分组 | |||||
年龄<50 (n = 15) | 15 | 0(Ref) | 0(Ref) | ||
年龄50-59 (n = 32) | 32 | 1.33 (-0.99~3.66) | 0.264 | 2.22 (-0.27~4.71) | 0.084 |
年龄60-75 (n = 43) | 43 | 1.23 (-1~3.46) | 0.282 | 2.13 (-0.42~4.67) | 0.105 |
年龄>75(n = 6) | 6 | 0.51 (-3.08~4.1) | 0.781 | 2.68 (-1.19~6.55) | 0.178 |
趋势性检验 | 96 | 0.27 (-0.64~1.19) | 0.558 | 0.67 (-0.37~1.7) | 0.211 |
中药制剂使用 | |||||
未使用 | 51 | 0(Ref) | 0(Ref) | ||
使用中药后右眼PSV | 45 | 2.32 (0.88~3.76) | 0.002 | 1.99 (0.53~3.45) | 0.009 |
使用中药后左眼PSV | 45 | 1.91 (0.49~3.32) | 0.01 | 1.6 (0.17~3.03) | 0.031 |
使用中药后右眼RI | 45 | 0.02 (0~0.04) | 0.051 | 0.01 (-0.01~0.04) | 0.205 |
使用中药后左眼RI | 45 | -0.09 (-0.33~0.16) | 0.495 | -0.07 (-0.32~0.19) | 0.611 |
使用中药后右眼静脉流速 | 45 | 0.71 (0.23~1.18) | 0.004 | 0.56 (0.09~1.04) | 0.022 |
使用中药后左眼静脉流速 | 45 | 0.53 (0.03~1.03) | 0.04 | 0.35 (-0.14~0.83) | 0.163 |
调整变量：性别+收缩压+舒张压+BMI+血糖+糖化血红蛋白+血小板 | |||||
讨论
在我们的研究中，发现使用的益气养阴解郁汤剂后可使视网膜中央动脉血流速度增加，并同时增加静脉血流速度，但对动脉的阻力指数RI并无显著影响，这可能与动脉静脉血流速度同时增加有关。我们增加了体重指数、血糖、血压、糖化血红蛋白、血小板的检测，以用于观察体重、血糖控制的情况等是否会影响药物的疗效，结果显示并无显著影响，药物的作用具有较好的独立性。针对药物的作用机制，根据目前临床研究报道，长期的糖尿病血管损伤(基底膜增厚、内皮细胞增生和毛细血管闭塞)导致视网膜微循环恶化和缺氧[4]。血液中氧张力的降低会增加特定调节蛋白HIF1-a的活性，进而增加刺激血管生成的基因(血管内皮生长因子[VEGF]基因)的表达[5]。中药成分是对炎症因子的调控，或者调控NO通路等，但多数是作用于抗氧化通路，最终减轻炎症反应。有研究表明Nrf2 － ARE 通路是经典细胞抗氧化应激的关键通路之一，通过调控抗氧化反应元件 ( anti－oxidativeresponseelement， ARE) 诱导下游抗氧化基因表达，如 GSH、HO－1、NQO－1 等，其激活后可诱导其下游靶向因子 HO－1、GSH、NQO－1 等大量保护性基因的转录，发挥机体抗氧化应激损伤作用[6]。
在DR中上调的不同细胞因子和生长因子中，血管内皮生长因子(VEGF)已被确定在新生血管中起关键作用[7]。故在国外，全视网膜光凝(PRP)和抗血管内皮生长因子(抗vegf)是被批准的治疗方式[8]。但疗效尚不能完全明确[9]。中草药的活性成作用靶点和作用通路是近年研究的热点，袁晓艳 [10]选用普罗碘铵穴位注射配合补气旺血、化瘀通络的加味补阳还五汤治疗糖尿病视网膜病变，发现能够降低患者的血糖水平，并改善其 ET-1 以及 NO 水平，临床效果较好。
综上所述，益气养阴解郁汤剂对于改善糖尿病视网膜病的眼底血流具有较好疗效，其作用可能是通过改善局部炎症反应和改善血管内皮因子的表达，从而改善局部血流状况，对改善患者的临床症状有积极的意义。
结论
益气养阴解郁汤剂，即黄芪、山药、丹参、苍术、生地黄、熟地黄、木贼复方汤剂可以作为临床辅助治疗DR的方法，可以提高患者的生活品质。
参考文献
1. 范建夏，张达，苏秀海.苏秀海以滋阴法论治糖尿病视网膜病变经验[J].糖尿病天地，2019，16（4）：43.
2. 欧阳文国，杨艳．中医治疗糖尿病视网膜病变临床效果观察[J]．中国医学工程，2012(6)：60．
3. 朱黎明，金蕾．二甲双胍联合中药治疗气阴两虚型糖尿病视网膜病变的疗效研究[J]．中国全科医学，2011，14(5)：516．520．
4.Nippert AR, Newman EA. Regulation of blood flow indiabetic retinopathy. Vis Neurosci. 2020;37:E004.
5.Majidova SR. Evaluation of hypoxia and microcirculation factors in the progression of diabetic retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(1):35.
6.张莉，王露，肖涵，等． 抑制 Fyn 可激活 Nrf2 信号通路减轻大鼠脑出血后氧化应激损伤［J］．第三军医大学学报，2019，41( 21) : 2035 － 2042．
7.Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy. Clinical application of Diabetic RetinopathyStudy (DRS) findings, DRS Report Number 8. The Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology.1981 Jul; 88(7): 583–600.
8.Figueira J, Fletcher E, Massin P, Silva R, Bandello F, Midena E, et al. Ranibizumab plus panretinal photocoagulationversus panretinal photocoagulation alone for high-risk proliferative diabetic retinopathy (PROTEUS Study).Ophthalmology. 2018 May; 125(5): 691–700.
9.Srinivas S, Tan O, Nittala MG, Wu JL, Fawzi AA, Huang D, et al. Assessment of retinal blood flow in diabetic reti-nopathy using doppler fourier-domain optical coherence tomography. Retina. 2017 Nov; 37(11): 2001–7.
10.袁晓艳 . 加味补阳还五汤配合穴位注射治疗糖尿病视网膜病变临床研究[J]. 光明中医 , 2020,35(21):3382-3384.
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