干法制粒工艺在中药口服固体制剂制备中的应用

摘要：干法制粒技术是近年来在中药固体制剂领域备受关注的一种绿色制粒新工艺。这种技术无需添加水或其他润湿剂，通过机械力将物料压制成颗粒，具有工艺简单、操作方便、成本较低、生产效率高等优点。此次围绕干法制粒工艺在中药口服固体制剂制备中的应用展开探究，在简要概述干法制粒工艺的特点及优势后，从制备设备、工艺参数以及制剂原料的物理性质等方面，具体分析影响中药口服固体制剂干法制粒效果的主要因素，进而结合中药制药现实情况，从颗粒、胶囊以及片剂等方面，总结归纳该工艺在中药口服固体制剂制备中的实际应用成果。

关键词：干法制粒工艺；中药；口服固体制剂；制备

中图分类号：R283

0 引言

制粒是制药中的关键操作，主要用于将药材提取物、药物细粉等原料与赋形剂混合均匀，通过加入黏合剂或润湿剂，再利用各种设备加工成具有一定形态和大小的颗粒。这一步骤在药物制剂的生产中具有重要的作用，制粒方法的选择取决于多种因素，包括物料的性质、所需颗粒的大小以及形状，生产规模和设备的可用性。干法制粒技术近年来在国外固体制剂行业中的应用愈发广泛，这主要得益于其能够最大限度的减少辅料的用量，简化生产工艺，提高生产效率，并降低生产成本。在我国，由于中药制粒技术的特殊性，干法制粒的研究和应用相对较晚，还存在一些技术上的困难。近年来，随着对干法制粒技术研究的不断深入，在中药领域应用取得了显著的进展，干法制粒技术作为一种绿色、高效的制粒方法，在中药制剂中的应用逐渐受到重视。为了更好地推广干法制粒这一绿色制粒技术在中药工业中的应用，本文将对近年中药口服固体制剂干法制粒工艺研究进行综述。干法制粒技术作为一种环保、高效的制粒方法，在中药制剂领域具有广阔的应用前景。

1 中药口服固体制剂干法制粒的一般工艺流程

干法制粒无需添加溶剂、省去了制粒和干燥工序，以及生产效率较高，使其在节能、减排和资源利用等方面表现优于湿法制粒。因此，干法制粒在制药工业中具有重要的应用价值，有助于推动制药行业的绿色可持续发展，其一般工艺流程见图1。

图1 一般工艺流程图

2 影响中药口服固体制剂干法制粒效果的主要因素

2.1 设备因素

干法制粒工艺的应用主要依赖于干法制粒机，该设备主要包含进料斗以及送料、挤压、冷却、整粒等系统，在干法制粒过程中，首要环节是向送料斗中添加制剂原料，经送料系统使其转移到滚轮间；随后，在两个滚轮的压缩力作用下，将制剂原料压制成片状或条带状；最后，在由整粒系统对条带加以粉碎处理后，对其进行筛分。滚轮压制的过程较为繁杂，需先后经过滑动、挤压、释放等多个区，在每个区域内，制剂原料与滚轮还会形成不同的角度[1]。

由于缺乏具体的规范标准，在进行干法制粒机设计时，不同厂家的设计方案间会存在较大差异，而设备设计质量又是影响干法制粒效果的关键要素，通常来说，在滚轮直径较大的情况下，挤压角也会相对较大，受此影响，制剂原料的挤压时间相对较长、密实度及条带硬度相对较高，由此使得颗粒得率能够显著提升。除此之外，在滚轮间间隙大小、滚轮表面花纹设计不同的情况下，干法制粒产品质量也会存在较大差异[2]。

2.2 工艺参数因素

在干法制粒过程中，常用的工艺参数主要有送料速度、滚轮转速以及滚轮压力，工艺参数设定的合理性，是是影响干法制粒成功率以及颗粒质量的关键要素。为确保工艺参数能够设定合理，在正式开始干法制粒前，通常要以预实验的方式来计算工艺参数，在对比筛选出较为适宜的工艺参数后，可利用正交设计法对其进一步分析，从而计算得出最佳工艺参数[3]。虽然当前国际范围内有关干法制粒过程已取得较为丰硕的研究成果，但在制剂原料受到压制后，其性能将会变得十分复杂，因此为确保工艺参数的合理性，还需结合干法制粒现实情况予以具体分析。

2.2.1 送料速度

在干法制粒过程中，送料是首要环节，在干法制粒机中通常会包含两种送料系统，其一是仅能够垂直送料的一级系统；其二是既能垂直送料又能水平送料的二级送料系统。干法制粒工艺需要保持连续性，所以在送料过程中，要确保制剂原料的输送稳定且均匀[4]。另外，由于不同制剂原料在物理性质方面存在较大差异，具体表现为流动性、黏性等方面，因此对于不同原料的送料速度，也要做好调节与控制。

2.2.2 混轮压力

滚轮压力的大小，会直接关系到条带硬度、颗粒粒度以及脆碎度等，我国学者曾在对强心胶囊喷雾粉的干法制粒中，以辊压机作为设备，通过多次预实验后，确认最佳滚轮压力为9600kPa，在该水平下，不仅颗粒力度较高，而且在经整粒后，十分适宜灌装成为口服固体制剂。而在滚轮压力数值较大时，经过整粒后的布洛芬颗粒的脆碎度数值偏低。另外，还有学者通过对多种不同类型乳糖进行对比实验发现，在对于干法制粒效果影响较大的多种参数中，滚轮速度、螺杆转速所造成的影响程度相对偏低，相比之下，滚轮转速是对制粒质量影响程度较大的重要因素[5]。在对益气养阴片使用干法制粒工艺时，不同的工艺参数也会对制粒质量造成不同程度的影响，相较于滚轮转速与原料传送速度，滚轮压力的影响程度明显更大。综合来看，在干法制粒工艺中，为切实保障制粒质量，应着重做好对于滚轮压力的控制。

2.2.3 滚轮转速

在干法制粒工艺中，滚轮转速与生产效率直接相关，进而能够对颗粒得率及制粒质量产生较大影响。通常情况下，在滚轮转速较快的情况下，当制剂原料达到滚轮间隙时，所需要的通过时间也会相对较短，与此同时，其通过数量会相对较大[6]。在条带成形过程中，滚轮转速还能够决定颗粒得率等情况。在对感冒退热泡腾片的干法制粒过程中，通过对比分析发现，在压轮的压力及转速不同的情况下，颗粒得率及脆碎度也会出现较为明显的变化，如在滚轮转速保持在5～10Hz的情况下，转速与颗粒得率二者间会存在正相关关系；而在滚轮转速保持在10～20Hz的情况下，转速与颗粒得率二者间会变为负相关关系。另外颗粒脆碎度通常与滚压转速呈正相关关系，在转速达到12Hz以上的情况下，颗粒脆碎度会呈现出较大的增长趋势。

2.3 制剂原料的物理性质因素

由于不同原料的物质性质存在较大差异，对于制粒效果的影响也会相对不尽相同。干法制粒要在综合考量粒径、含水量、流动性以及黏性等方面的情况后，综合对比筛选出最为适宜的制剂原料。从物质性质角度看，部分制剂本就不适宜采用干法制粒工艺，难以取得理想的制粒效果，如以多糖和皂苷为主要成分的原料，在将其用于干法制粒时，往往会出现原料黏附在滚轮上的情况，甚至还有部分原料完全无法适用于干法制粒。

2.3.1 粒径及其分布情况

制剂原料的颗粒大小，不仅会直接关系到颗粒质量，同时对于辅料用量也有较大影响。在微晶纤维素、无水茶碱粒径不同的情况下，小粒径微晶纤维素所制出的颗粒不仅粒径较大，还能具备较强的流动性。而粒径分布与又与条带密度存在紧密关联，若粒径分布均匀，在干法制粒过程中，条带密度也会相对均匀[7]。

2.3.2 含水量

干法制粒所用的许多制剂原料中，都会包含一定的水分，而在含水量过高的情况下，黏轮现象的发生率也会相对较高，严重情况下还会阻碍制粒过程的顺利进行。不过，含水量也并非越低越好，在该数值过低的情况下，条带的形成难度也会随之加大，因此在干法制粒时，应注重做好对于原料含水量的控制。如在以浸膏粉为主要原料，并搭配15%乳糖-糊精作为辅料的情况下，当原料含水量达到3%～5%的范围时，所达到的制粒效果最佳。若中药浸膏粉中包含一定糖分，在原料含水量为5%的情况下，其制粒效果最佳。随着含水量的上升，微晶纤维素的流动性会随之减弱，与此同时，其黏合性会有所增强，由于纤维素与夹板间摩擦力升高，容易影响到其分布状态，使其难以保持均匀，最终造成的结果就是条带密度呈现出两侧低、中间高的情况[8]。

2.3.3 流动性与黏性

制剂原料流动性的高低，与其进入滚轮间的状态关联较大，在流动性较强的情况下，原料往往能够更加快速且流畅的进入滚轮点，进而加快制粒效率，并得到质量更优的颗粒。不仅如此，原料流动性还能够影响到条带密度情况，流动性佳的原料更有助于保障条带密度的均匀性，使颗粒的载药量也能保持均匀。

原料黏性具体表现为其黏结与聚合的水平，若以干法制粒工艺进行中药口服固体制剂的制备，有必要加强对其黏性的控制，在黏性过高的情况下，制粒过程中发生黏轮的风险较高，但若黏性过低，又容易出现条带松散、难以成形的情况。

3 干法制粒在中药口服固体制剂中的应用

3.1 干法制粒在中药颗粒剂制备中的应用

中药颗粒剂是基于汤剂发展而来，在保留其原有疗效的同时，大幅提升了患者服用的便捷性。早从上世纪90年代起，我国中医药管理局等部门就对中药饮片剂型改革予以了较高的重视和支持力度，并以广东一方制药厂为试点，积极尝试从湿法制粒转变为干法制粒，并先后成功制出超过近500种单味中药浓缩颗粒。为确保颗粒制备的规范性，中医药管理局还制定了具体的质量标准、测定标准，并将这些产品广泛的推向全国，并在临床中取得了较为显著的应用效果。如利用干法制粒工艺制备得到的益肺颗粒，不仅具有工艺简单、质量良好的优势，而且在对于肺癌虚症患者的临床治理中，能够达到80.0%左右的有效率。

3.2 干法制粒在中药胶囊剂制备中的应用

在经水提取或提纯后，使用干燥设备对得到的溶液加以干燥处理，便能够得到中药浸膏粉。通常情况下，中药浸膏粉不仅流动性较差、在短时间内就会结块，而且还存在吸湿性，因此无法直接将其填充到胶囊中，但在引入干法制粒后，不仅能够使其吸湿性下降，同时还能有效规避其流动性差的缺点。相比较于仅加入辅料的方式，干法制粒能够在提升固体制剂流动性方面表现出较为显著的优势，不仅颗粒得率相对较高，能够保持在65.%以上，而且兼具重复性好、科学合理等显著优势。如在对强心胶囊颗粒的制备中，通过对干法制粒工艺的有效应用，不仅较为合理地找准了制粒的最佳工艺条件，而且有效解决了制粒中常见的塌锅问题，在使工艺流程得以大幅优化的同时，使制备成本也得以有效控制。

3.3 干法制粒在中药片剂制备中的应用

在制药领域中，中药制品在剂量准、质量优、可自动化、便于服用等方面，均具有十分显著的优势。在对中药片剂进行制备时，通常需要以制粒作为首要环节，而干法制粒凭借其简单便捷、对辅料需求低等特点，在片剂制备中得到较高程度的应用，并且发挥出了较为显著的优势。如在对于复方丹参口腔速溶片的制备中，通过对干法制粒工艺的有效应用，不仅减少了加热干燥等环节，而且规避了冰片受热挥发的情况，在节省了制备成本的同时，保障了药物量的均匀度。如在枣仁神安片的制备中，凭借对于干法制粒工艺的有效应用，显著提升了药物的均匀度和有效性。

3.4干法制粒工艺参数优化

在干法制粒工艺中，物料性质与设备性能相互关联，共同影响着颗粒的质量和制粒效果。选取辊轮转速、送料螺杆转速、整粒转速作为考察因素，并以颗粒一次成型率作为考察指标，采用正交试验设计方法进行工艺优化是一个科学且有效的方法。这种方法可以帮助我们系统地研究各因素对颗粒一次成型率的影响，从而确定最佳的工艺参数组合。具体如表1所示。

表1 工艺优化前后样品测定结果

4结束语

在当前的中药制粒领域中，干法制粒工艺凭借其便捷、高效、稳定等诸多优势，已然占据了难以取代的重要地位。不过由于干法制粒制备效果的影响因素对样且较为复杂，广泛涉及到设备因素、工艺参数因素以及制剂原料物理性质等诸多方面，因此在对于干法制粒工艺的实际应用过程中，不仅要准确掌握用户的实际需求，同时还要全面考虑制备现场的各相关要素，通过加强对相关因素的有效控制，以此来取得较为理想的制备效果。在当前的中药制药领域，在颗粒、胶囊以及片剂等口服固体制剂的制备中，干法制粒工艺都取得了较为显著的应用成果，希望后续研究能够继续拓展相关研究视野，进一步提升干法制粒工艺应用程度的同时，为中药制药领域发展予以更多支持。

参考文献

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作者简介：胡雪丹（1986—），女，汉族，浙江杭州人，本科，助理工程师，研究方向为固体口服制剂工艺。