基于儿童抗菌药物不良反应的风险信号分析

摘要：目的 分析儿童患者中抗菌药物不良反应的风险信号，提出风险对策，为儿童合理用药提供保障，提高不良反应主动监测与评价的科学研究水平。方法 采用回顾性及描述性研究方法，筛选某医院上报至国家药品不良反应监测系统中的儿童抗菌药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）报告，对不良反应风险信号进行分析评价。结果 93例抗菌药物不良反应报告中，1-3岁ADR发生率高，常见抗菌药物间性别分布差异没有统计学意义。静脉滴注是引发ADR的主要给药方式，儿童使用抗菌药物出现的不良反应以过敏性皮炎、胃肠道不良反应为主。患儿在出现ADR后采取干预措施，基本痊愈或好转。结论 建议在儿童患者中开展β-内酰胺类抗菌药物的皮试；做好使用抗菌药物过程中的防护工作；必要时采取联合用药或序贯治疗；构建风险评估模型，生成个性化用药建议；建议持有人关注儿童群体，完善药品说明书。

关键词：儿童患者；抗菌药物；不良反应；风险信号

感染性疾病一直是儿童患者就诊和住院的常见原因[1]，抗菌药物在儿科使用量大，我国新生儿及儿童临床使用的抗菌药物中可用类占比低，慎用类占比高[2]。儿童对药物的吸收、代谢、排泄与成年人存在较大差异，且较少作为新药临床试验的对象，在后续应用过程中也更有可能出现不良反应[3]。临床数据显示儿科用药不良反应平均发生率为12.9%，约是成人的2倍，儿童用药不良反应发生率是24.4%，约为成人的4倍[4]。药品不良反应不仅对原患疾病的治疗产生影响，还会破坏患儿免疫功能，儿童药品不良反应的严重性已引起社会各界的关注，但目前儿童使用抗菌药物的安全性研究较匮乏，本文通过对儿童抗菌药物不良反应风险信号的分析为建立深入全面的儿童药学服务、提高风险预警能力、保障儿童健康成长。

1资料与方法

2.1资料来源

梳理镇江市2024年1月1日至11月30日期间药品不良反应报告，重点关注到某妇幼保健院上报至国家系统的儿童抗菌药物不良反应，经数据清洗，剔除缺实报告等操作，总计产生93例。

2.2研究方法

将93例ADR报告进行统计分析，通过抓取患儿年龄、性别、报告类型、剂型及给药途径、不良反应表现、用药原因、既往史等关键信息，分析儿童使用抗菌药物出现不良反应的风险，对药品不良反应开展信号评价，全面分析抗菌药物在儿童患者中的的安全性、风险点，为儿童合理用药提供临床指导，保障儿童用药安全。

2结果

2.1报告类型

93例报告表中严重不良反应占比39.78%，有研究表明，儿童发生严重不良反应的风险可能高于成年人。新的（一般）不良反应共1例，其余55例为一般不良反应。可能因不良反应多已在说明书中提示，新的一般不良反应报告较少，但也可能与上报人员对不良反应类型判断不准确有关，可利用手机APP、国家药品监督管理局网站等，及时查询最新说明书，促进不良反应收集与上报。

2.2抗菌药物分布

93例ADR报告共涉及抗菌药物共104例次，由β-内酰胺类及大环内酯类构成，β-内酰胺类药物占比48.08%，大环内酯类药物占比51.92%。β-内酰胺类药物涉及7个注射剂，1个颗粒剂；大环内酯类2个注射剂，1个颗粒剂。

2.3剂型情况及给药途径

93例报告中注射剂99例次，占比95.19%，注射剂的给药途径有静脉滴注92例、静脉注射3例、泵内注射4例，注射剂主要为静脉给药，药物直接进入血液，迅速起效，也导致药物在体内的血药浓度较高，发生ADR的风险随之增加。颗粒剂5例次，均为口服。

2.4患儿年龄及性别分布

93例ADR报告中，不满1周岁的5例；1-3岁共39例占41.94%，此年龄段ADR发生率最高；4-6岁共26例；7-9岁共16例，10-11岁共7例。93例ADR报告中，男女比例为1.45:1，结果与有关文献报道较一致[5]。

利用单因素方差分析法（ANOVA），分析出现频次数较高的5组药物（头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢曲松钠、头孢尼西钠、乳糖酸红霉素、阿奇霉素）发生ADR的年龄是否存在显著性分析，假设5组药物组发生ADR的年龄总体均值相等，P=0.828 ，P> 0.05不能拒绝原假设，5组抗菌药物品种与不良反应发生的年龄无显著关联，可能因样本量限制，差异未达统计显著水平，导致检验功效不足，未来需扩大样本继续验证临床意义。

使用卡方检验（Chi-Square Test）分析5组药物中患儿性别比例是否有统计学差异，假设不同药物组中发生ADR的患儿性别分布无显著差异，以费舍尔精确检验（Fisher's Exact Test）的p值为判断依据，P=0.189>0.05，认为组间性别分布差异没有统计学意义。同样，由于总样本量较小，不能排除存在实际差异但未被检出的可能。

2.5不良反应具体表现

药品不良反应可累及多个系统／器官，一份报告中可能涉及多例次不良反应表现，从不同抗菌药物种类汇总分析。

儿童使用的β-内酰胺类抗菌药物不良反应以过敏性皮炎为主，占88.00%，主要集中在患儿面部、躯干等处，有风团样皮疹、红色皮疹等，伴瘙痒、红肿，儿童药物过敏已成全球关注问题[6]；有3例次真菌感染，均为早产儿感染严重，使用该类药物后，正常菌群失调，不敏感菌群大量繁殖，引发新的感染。

大环内酯类抗菌药以胃肠道不良反应为主，占49.09%，使用药物后，患儿出现呕吐、恶心、腹痛等胃肠道不良反应，呕吐又在胃肠道中常见，该类药物可能与胃动素受体结合，加剧胃肠蠕动，引发恶心、呕吐、腹泻等。过敏性皮炎、干咳等症状也时有出现。

2.6用药原因、既往史及家族史情况

93例不良反应报告的用药原因中，89例儿童（占95.70%）为呼吸道感染，包括支气管肺炎、肺炎等，另有脓毒血症、阑尾炎等，呼吸道感染在各季节肆意横行，是儿童感染中的一个重要原因。93例报告中，91.40%无家族药品不良反应史，89.25%无既往药品不良反应，仅3例报告明确有药品既往史，从报告填写情况看，医生在用药前针对儿童这一特殊人群的既往史、家族史进行了详细询问。

2.7不良反应的干预及转归

93例报告在出现不良反应后，均采取干预措施，皮肤系统出现的过敏性皮炎、皮疹、瘙痒等不良反应，共60例次，多第一时间停用并更换药物，对于较严重的采取静滴地塞米松、口服抗过敏药物、外用炉甘石洗剂等措施减轻皮肤反应。其次为胃肠道系统不良反应，共出现27例次，采取停用并更换药物、利用B超检查胃部、静滴西咪替丁保护胃黏膜、口服双歧杆菌等缓解胃肠道不良反应。3例次真菌感染后，予氟康唑等药物抗真菌减轻不良反应的影响。3例次咳嗽干咳后，予口服孟鲁司特等降低气道高反应。56例痊愈，30例好转，及时的干预措施取得良好效果。

3讨论

对儿童患者使用抗菌药物后发生不良反应的分析结果进行评价，通过分析、评价和文献查找等全面分析抗菌药物在儿童患者中的的安全性、风险点，为儿童用药提供临床指导，保障儿科用药安全。

（1）从分析结果看，较多患儿在使用β-内酰胺类抗菌药物后出现过敏等不良反应，《β-内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则》及其他多项研究指出，头孢类药物常规不需要进行皮试，皮试虽不能完全排除过敏反应的发生，但也在一定程度上减少了过敏反应的发生，建议在特殊人群如儿童患者中开展β-内酰胺类抗菌药物的皮试。

（2）目前国内对儿童用大环内酯类抗生素的安全性研究较少，大环内酯类胃肠道不良反应发生率高，因儿童的胃肠功能、喉部及气管等尚未发育完全，对异物的防御能力较弱，若处理不当，可能引发更为严重的危险情景，甚至会危及生命。因此在儿童用药期间，应确保专人负责，一旦发生不良反应，及时停药并采取对症处理措施，积极开展陪同家长的宣教工作。

（3）因儿童为特殊人群，喹诺酮类、氨基糖苷类因耳毒性、肾毒性等对儿童具有不可逆转的不良反应，在实际临床中几乎不采用，本研究中使用频次较高的注射用乳糖酸红霉素（44.23%）成了儿童患者中治疗呼吸道感染等疾病的代表药物，尽管其疗效确切，但不良反应发生仍不可忽略。有研究表明其具有联合用药优势，在必要时可联合糖皮质激素或使用序贯治疗方案[7]，增强抗感染效果，减少不良反应的发生。（4）随着不良反应监测的扩容，儿童患者使用抗菌药物的不良反应监测数据不断累积，可利用监测数据，构建风险评估模型，以患儿自身数据及药物信息为导入点，预测患儿发生不良反应的风险概率，生成个性化用药建议，减少药物不良反应发生，提高患儿生存幸福指数。

（5）常见的抗菌药物说明书虽已提示常见不良反应，但儿童用药信息标注率低，此次所涉药物仅部分品种标注儿童用法用量，某些对儿童用药事项标注是不明确或尚未确定，标准内容模糊不清，缺乏动力学数据。建议持有人重点关注儿童患者中出现的新的、严重发生率高的不良反应，强化真实世界证据的作用，对不良反应的潜在风险进行评估，根据评估结果完善药品说明书，提示可能存在的风险。

当前，公众对儿童使用抗菌药物导致的不良反应普遍认识不足，重视不够，而儿童抗菌药物的使用现状复杂多元，不仅需要医疗机构、监测机构的关注，更需要全社会协同努力，通过多维度、多渠道加强儿童抗菌药物不良反应监测，提升风险预警能力，保障儿童健康福祉。

参考文献

[1] 房萍,关晓丽.儿科使用阿奇霉素静脉输液时致胃肠道不良反应的预见性护理 [J]. 海峡药学, 2018, 30(02): 214-6.

[2] 于丽华,赖经纶,蔡凌云.贺州市医疗机构2014-2024年儿童药品不良反应调查分析 [J]. 儿科药学杂志, 2025, 31(04): 18-24.

[3] 叶朝辉,严荧燕,朱卓儿,等.儿童药物临床试验免费检查开具及结算信息系统的设计与应用 [J]. 中国现代应用药学, 2024, 41(03): 393-7.

[4] 何小丽,褚京乐,何燕.重庆地区儿童CYP450基因多态性 [J]. 临床与病理杂志, 2021, 41(12): 2793-7.

[5] 徐喆,鞠萍,罗琪,等.930例儿童抗菌药物不良反应分析 [J]. 中国药物警戒, 2022, 19(03): 317-21.

[6] DEL POZZO-MAGAñA B R, LIY-WONG C. Drugs and the skin: A concise review of cutaneous adverse drug reactions [J]. British journal of clinical pharmacology, 2024, 90(8): 1838-55.

[7] SHENG Y, LIANG Y, ZHAO C, et al. Azithromycin sequential therapy plus inhaled terbutaline for Mycoplasma Pneumoniae pneumonia in children: a systematic review and meta-analysis [J]. BMC infectious diseases, 2024, 24(1): 653.