恙虫病东方体感染合并多脏器功能不全1例报告

患者，男，56岁，患者居住于江西省景德镇市，长期在河边从事捕捞工作并在河边杂草丛中休息。2023年10月中旬出现寒颤、发热，最高体温40℃，伴乏力、食欲减退症状就诊于当地医院，诊断“流行性感冒”，给予“头孢菌素类药物”，具体药名及计量不详，症状无明显缓解。于2023年10月30日就诊于国际蒙医医院-布鲁菌布病科。病程中偶尔头晕、心悸、腹泻为黄色水样便。无晕厥，无恶心、呕吐，无腹痛，无关节肿痛，食欲、睡眠差。近1月里体重下降5kg。

既往病史：患者2011年患布鲁菌氏病在我院布病科治疗好转，否认高血压病、糖尿病、冠心病病史，否认肝炎、结核病等传染病史。

查体：T:39摄氏度，R：25次/分，BP：103/66mmHg, SPO2 92%(鼻导管吸氧4L/分），P103次/分。全身皮肤粘膜无黄染，头颅外形正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称无变浅，口唇无紫绀及苍白，咽部无充血，甲状腺未触及肿大，气管居中。胸廓外形正常，双侧呼吸动度对称，双肺未闻及湿啰音。心率103次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部膨隆，脐周可见红色丘疹约1＊0.5cm焦破溃后结痂，上腹部稍紧张，未触及腹部包块，全腹部无压痛，双肾区无叩击痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常4次／分，四肢肌力正常，双下肢生理反射存在，病理反射未引出。

入院检查：[血常规]：白细胞计数5.53×10⁹/ L，血红蛋白97 g/L，血小板计数67.0×10⁹/ L，中性粒细胞计数3.60×10⁹/ L，淋巴细胞计数1.84×10⁹/ L；［降钙素原检测］：1.280ng/ml。［布氏杆菌检测］：布鲁氏杆菌IgG抗体及布氏杆菌凝集试验阴性。［脑钠肽前体测定］790.30pg／ml；［呼吸道感染11联检测］：乙型流感病毒弱阳性；［甲肝 丙肝 戊肝检测］正常。[电解质，肝功，肾功］：谷丙转氨酶81 U/L，谷草转氨酶102 U/L，肌酐235.0 umol/L，钠128.4 mmol/L，钾3.73 mmol/L，氯92.5 mmol/L，钙1.96 mmol/L，γ-谷氨酰转肽酶145 U/L，总蛋白50.2 g/L，白蛋白29.20 g/L；［尿常规化学分析］：正常；［便常规＋潜血］：正常；［甲肝 丙肝 戊肝检测］正常；[凝血4项检测，D-二聚体+FDP]：纤维蛋白原4.22 g/L，D-二聚体11.44 mg/L，纤维蛋白(原)降解产物12.30 µg/mL。

影像学检查：

［胸部CT］：1．双肺上叶实性结节（2*3mm大小），随诊观察2．心腔密度减低贫血？结合相关实验室检查3．双侧少量胸腔积液；［腹部彩超］：1．餐后胆囊2．胆总管内结晶体形成3．脾大、脾静脉扩张4．右肾囊肿；［心脏彩超］：1．二尖瓣、三尖瓣少量反流2．左室舒张功能减低。

入院诊断：1）脓毒血症2）3）多器官功能不全(肝/肾/血液造血系统)3）低钠血症4）低钙血症5）贫血(轻度)6）血小板减少7）低蛋白血症8）胸腔积液9）右肾囊肿10）流行性感冒(乙型)11）脾大。              

治疗：给予补液及营养支持，补充白蛋白，头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染，磷酸奥司他韦胶囊抗病毒治疗，补钾、补钠、补钙纠正电解质紊乱治疗，异甘草酸镁保肝治疗。患者仍高热、乏力、偶气短、头痛，复查血常规、肝肾功能较前无明显变化。

诊疗转归：2023年11月3日送检血液metaNGS （DNA/RNA）检测(细菌、真菌、病毒、寄生虫)。metaNGS-DNA检测结果为：细菌-恙虫病东方体（515条reads）；metaNGS-RNA检测结果为：细菌-恙虫病东方体（1320条reads）。

依据检测结果、确诊为细菌(恙虫病东方体)感染、诊断为恙虫病，根据抗菌药物临床应用指导选用原则给予多西环素抗感染治疗。

11月4日患者体温恢复正常，食欲好转，无头痛，无咳嗽、咳痰、气短。复查[血常规]:白细胞计数4.47×10⁹/L,血红蛋白103g/L,血小板计数154.0×10⁹/ L。[降钙素原检测]:0.599ng/ml；[电解质，肝功，肾功]: 谷草转氨酶88U/L,谷丙转氨酶92U/L,肌酐88 .0umol/L,钠134 .8mmol/L,钾 4.34mmol/L,氯100 . 5mmol/L,钙2 . 07mmol/L,总蛋白60.1g/L,白蛋白34.40g/L;[ 凝 血 4 项 检 测 ,D-二聚体+FDP]:纤维蛋白原2.56g/L,D-二聚体10 .47mg/L, 纤 维 蛋 白 ( 原 ) 降解产物3 .60ug/mL。患者7日好转出院。

讨论

恙虫病又名丛林斑疹伤寒（Scrub typhus），其病原体为恙虫病东方体（Orientia tsutsugamushi，Ot），野生啮齿类动物为主要传染源并通过恙螨幼虫为媒介叮咬感染而引起的一种急热性传染病[1]。人体被恙螨叮咬后，叮咬部位可出现红色、无痛、周围带红晕的小皮疹，并逐渐形成水泡，１周左右自行破溃出现坏死、出血，形成形态相对较圆的深黑色焦痂。据统计，在症状出现前2周，54％的恙虫病患者接触过稻田，85％遇到过老鼠，51%去过森林或树林[1]。本案例中患者发病前在河边工作并在杂草从中歇息，且起病急，高热，腹部膨隆，可见红色丘疹约1＊0.5cm破溃后结痂，多系统受累。

1.恙虫病的致病机制

恙虫病的病原体为恙虫立克次体，又名东方立克次体，革兰氏染色阴性，专性细胞内寄生，主要攻击宿主内皮细胞，感染人体后产生并释放立克次体毒素，通过巨噬细胞的吞噬作用进入细胞，以二分裂的方式进行增殖，再通过出芽方式脱离吞噬细胞，并获得部分宿主细胞膜，以此对邻近细胞进感染[2]；同时受感染的巨噬细胞和树突状细胞通过血液循环和淋巴循环途径携带恙虫病东方体迁移，导致血管炎及血管周围炎，进而导致组织器官充血、水肿，细胞变性以致坏死，临床表现为不同程度的器官功能损害、坏死甚至衰竭[3]，病情进展快，高达24.1%的病死率[4, 5]。 

在一项前瞻性队列研究中指出，发热恙虫病组多器官功能障碍的发生率比非发热恙虫病组高[6]。多项研究表明常用于重症恙虫病的预警指标有年龄、呼吸困难、白细胞、血红蛋白、血小板、白蛋白、天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、尿酸、总胆红素、血肌酐等[7, 8] 。本病例报告中血红蛋白血小板降低、肝肾功能受损，这与上述既往研究结果相似。 

2.恙虫病的诊断与鉴别诊断

东方体引起类似流感的发热性疾病，早期临床症状不典型，易与其他立克次体、螺旋体、细菌等感染相混淆，这使得恙虫病的临床诊断相当困难。通常，诊断是基于患者的临床表现和病史。有焦痂和曾到流行区旅行或居住史有利于诊断。在确诊的患者中并不是都可以观察到焦痂，其他疾病引起的皮肤病变如蜘蛛咬伤、利什曼病、斑点热立克次体病和炭疽热，有可能使皮肤焦痂不足够作为明确的诊断标志。恙虫病可能被误诊为许多急性发热性疾病，包括疟疾、登革热、钩端螺旋体病、其他立克次体病、脑膜炎球菌病、伤寒、布鲁氏菌病、传染性单核细胞增多症和HIV。有研究指出，对于早期出现呼吸困难 、总胆红素大于23.01 μmol/L或血肌酐大于126.45 μmol/L的患者，应警惕进展为重症恙虫病。

恙虫病的诊断需紧密结合实验室检测结果完成最终确诊。近年来，随着分子生物学的发展应用，实时荧光PCR法检测患者血液、焦痂，敏感性、特异性均达到80%以上，宏基因组二代测序技术(metagenomics next generation sequencing，metaNGS)正在成为检测恙虫病的新手段，尤其是对于未发现明显焦痂患者的诊断具有明显优势[9, 10]。本病例患者的血液metaNGS结果提示有恙虫病东方体，降钙素原检测1.280ng/ml、血谷丙转氨酶81 U/L，谷草转氨酶102 U/L、肌酐235.0 umol/L，腹部膨隆，脐周可见约1＊0.5cm焦痂，用药后症状未好转，综合考虑确诊为东方体恙虫病。

恙虫病临床主要鉴别诊断疾病首先是流行性斑疹伤寒：两者均由立克次体引起，但病原体不同。流行性斑疹伤寒由普氏立克次体所致，患者常有虱咬史，皮疹为暗红色斑丘疹，无焦痂形成，且全身症状较重，中枢神经系统症状明显。其次是钩端螺旋体病：主要表现为发热、酸痛、全身软、眼红、腿痛、淋巴结肿大等“三症状、三体征”，有接触疫水史，无焦痂和溃疡，可通过血清学检查鉴别。还有伤寒：多表现为皮肤玫瑰疹、肝脾肿大、相对缓脉、发热、头痛。再次为布鲁菌氏病，因患者过去从事牛业养殖本次就诊进行了布鲁氏菌病排查。该病是由布鲁氏杆菌感染引起人畜共患疾病，其主要通过接触感染的牛羊或其分泌物，食用生牛羊肉、奶制品等感染，临床多以长期发热、多汗、乏力、腰痛等为特点，其症状繁多且无特异性，易延误诊断及治疗，可进入慢性感染期，亦可引起全身多个脏器损伤[11-13]。

3.恙虫病的治疗

作为一种革兰氏阴性菌，东方体感染可以使用适当的抗生素进行有效地治疗，早期治疗效果更好，缩短病程，降低死亡率。口服首选多西环素，重症病例可静脉用药；孕妇或8岁以下儿童可以使用阿奇霉素或氯霉素；疗程应在发热消退后至少持续3d。同时，注意对耐药病例的观察与复检[14]。与其他立克次体病的治疗方法相似，强力霉素也是治疗恙虫病最有效的抗生素之一。在对强力霉素反应较差的患者中，可更换使用利福平。世界卫生组织（WHO）建议孕妇或儿童使用阿奇霉素或氯霉素。少数论文中报道了抗生素耐药性。本例患者口服多西环素、盐酸多西环素肠溶胶囊0.1/ 每12h一次，次日体温下降，病情好转，7日后出院。

 恙虫病的鉴别诊断需综合考虑患者的流行病学史、临床表现、体征及实验室检查结果，特别是焦痂和溃疡的存在，对诊断具有重要意义。在诊断过程中，应仔细询问病史，进行细致的体格检查，并合理运用血清学检查、分子生物学检测等辅助手段，以提高诊断的准确性和及时性，从而采取有效的治疗措施，防止病情恶化。

参考文献

[1] N.P. Day, G. Xu, D.H. Walker, D. Jupiter, P.C. Melby, C.M. Arcari, A review of the global epidemiology of scrub typhus, PLOS Neglected Tropical Diseases 11(11) (2017).

[2] A. Banerjee, S. Kulkarni, Orientia tsutsugamushi: The dangerous yet neglected foe from the East, International Journal of Medical Microbiology 311(1) (2021).

[3] <合并重症肺炎、脑炎、多器官功能障碍的重症恙虫病1例_谢秀银.pdf>.

[4] K. Pichamuthu, J.V. Peter, G. Karthik, K. Ramakrishna, J.A.J. Prakash, G.M. Varghese, M. Griffith, R.C. Kalki, A. Chrispal, R. Iyyadurai, O.C. Abraham, Profile of organ dysfunction and predictors of mortality in severe scrub typhus infection requiring intensive care admission, Indian Journal of Critical Care Medicine 18(8) (2014) 497-502.

[5] <恙虫病临床特征及重症危险因素分析_梁桐.pdf>.

[6] V. Mahajan, V. Guglani, N. Singla, J. Chander, Spectrum of Multiorgan Dysfunction in Scrub Typhus Infection, Journal of Tropical Pediatrics 67(4) (2021).

[7] M.-H. Kim, S.-H. Kim, J.-H. Choi, S.-H. Wie, Clinical and Laboratory Predictors associated with Complicated Scrub Typhus, Infection & Chemotherapy 51(2) (2019).

[8] 王英, 李梅, 许汪斌, 王雨平, 钱冉, 赵伟, 代冬梅, 云南省2017至2018年重症恙虫病临床特征分析 %J 中华危重病急救医学, 31(8) (2019) 1018-1023.

[9] <恙虫病诊治进展附恙虫病致多器官功能损伤1例报告_黄楷壮.pdf>.

[10] <2022年浙江省宁波市1例...g基因亚型感染病例调查分析_徐可叶.pdf>.

[11] <布鲁氏菌TCS_TceSR...R的蛋白组学和转录组学分析_王红红.pdf>.

[12] <河南省确山县疑似布鲁氏菌病患者血清抗体检测结果分析_王永生.pdf>.

[13] <基于数据挖掘-网络靶标-代...病药效物质基础发现方法研究_唐策.pdf>.

[14] <恙虫病临床诊疗专家共识_姜天俊.pdf>.