重症肺炎患者免疫调节治疗的研究进展

摘要：重症肺炎（SP）是指肺部（支气管、肺泡、肺间质）炎症发展至某一时期，持续进展，可导致肾脏、神经系统等多个系统的严重并发症。它是一种危重疾病，死亡率高达28.8%，是危害人类健康的第六大传染病，由于其自身的疾病种类繁多，免疫力低下，如果不进行及时的救治，死亡率很高。在临床上，比较重视细菌、真菌和病毒等病原菌侵入体内引起的炎性反应和局部损害，很少关注病原菌侵入体内后的应答机制。若能有效监控重症感染者体内的免疫状况，及时采取有效的干预手段，确保炎症之间的稳态平衡，就能有效地扭转疾病的发展。重症肺炎是一种由多种致病细菌引发的肺部实质性的炎症，病情进展到了某个时期，会出现呼吸困难、低氧血症、呼吸衰竭等症状，严重时可危及生命。严重肺炎是由医院获得性肺炎、护理相关性肺炎引起的。其病因复杂，与病原体入侵、免疫应答异常活化、凝血/抗氧化失衡、组织缺氧、肺泡形态重构等多种因素有关。上述作用相互影响，协同作用，最终引起重度肺炎的发生发展和转归。

关键词：重症肺炎，免疫调节治疗，发病机制

引言

近年来，我国因严重感染所致的严重疾病，严重威胁我国人民健康。虽然目前的诊断与治疗手段都有了长足的进步，但其治疗效果及预后仍存在较大差别[1]。此外，维生素D还能调控机体的钙磷代谢平衡，并调控机体的免疫功能。大量的研究发现，维生素D含量的减少与呼吸系统疾病的发生有密切的关系。随着疾病进展，机体的免疫功能也发生了改变。重症感染发病急，进展快，预后差，死亡率高[2]。在治疗上，更多地关注由细菌、真菌和病毒引起的局部炎性反应和损害，而对于病原菌侵入体内后，机体如何应对这一病理变化的研究却很少。当出现严重的感染时，人体的免疫反应会不断地处于“过度免疫”或“免疫抑制”的阶段。在这个时候，人体的抗炎和促炎反应之间存在着一种不平衡的平衡，从而导致了人体的免疫功能的失调[3]。若能在这个时候精确监控病人体内的免疫状况，并加以适当调整，则可显著提高病人的治疗效果。因此，本文就重症肺炎患者的免疫调节治疗进行综述。

1重症感染免疫失衡的认识历程

感染中毒症是严重传染病的一个重要特征。感染中毒症（Sepsis）这个字来源于一个希腊的单词，意思是“腐败”，在希腊时代，希波克拉底就发现了“Sepsis”是一种由细胞结构破坏而导致的系统性病变，最后导致病人的生命终结。加拿大医生威廉·奥斯勒在1904年指出：“除了很少的病例是由于身体对传染病的应答，而不是因为传染的原因”，医生们才开始意识到传染病的免疫力的原因。1985年Goris等人首次提出系统性炎性反应综合征（SIRS）；美国胸科医师学会（ACCP）与美国危重症学会（SCCM）于1992联合提出，以急性、持续、失控的全身炎性反应及继发性多器官功能障碍为主要特征的传染性疾病。到了1996,Bone认为，受感染者体内既有促炎的“两股力量”，也有抑炎的作用，其中，致炎势力占上风的时候，有SIRS的症状；在抑制炎症的势力占上风的情况下，患者会出现补偿性抑制炎症反应综合征（CARS）。随着对重度感染急性期治疗的不断深入，人们对其长期效应的理解也不断加深。从SIRS-CARS-PICS到Sepsis3.0"免疫应答不平衡"这一新的概念，每次新的定义变化都基于丰富的临床经验与研究，反映了医生对病理机理的理解发生了质变，使得免疫调控疗法具有了针对性[4]。

2重症肺炎的免疫失衡

2.1正常的免疫应答

适度的抗感染呼吸道防御是机体与外部环境的首要，它不断地受到外来因素的影响，发挥着极其重要的作用。机体在面对外来病原菌的攻击时，既要迅速应对，又要防止炎症造成机体的病变。二者相互平衡，既能抵抗外界的干扰，又能保持体内的稳态[5]。以下是对感染性的免疫应答的简单综述。

2.1.1固有免疫

固有免疫是机体抵御病原菌的首要防御，固有免疫细胞通过识别致病因子（PAMPs）及受损相关分子（DAMPs），活化机体产生大量的炎症因子，从而启动机体适应性免疫及细胞能量代谢的过程。上述两个过程是固有免疫应答的共性，受PAMPs和DAMPs含量、改变及其活化的相关信号途径的调控[6]。这一现象可以很好地诠释人体对各种病原菌的免疫应答，也可以从组织受损引发的初期炎性反应中，体现出重叠与特异的特点。

2.1.2适应性免疫

淋巴细胞是适应性免疫的重要细胞。T淋巴细胞受自身抗原特性及微环境中的多种细胞因子调控，可形成多种功能性亚群。Th1型免疫应答在机体免疫防御过程中扮演着关键角色，但它的过度活化又是引发“炎症风暴”的关键因素。在此基础上，通过上调IL-10、TGF-β等信号通路，调控T淋巴细胞分化为Th1、Th17、Th2，发挥负性调控作用。白介素-10（IL-10）是一类重要的抗肿瘤药物，其主要成分是白介素-10，能通过诱导IL-6、IFN-gamma等因子释放，激活sTNF和IL1受体，从而降低肿瘤坏死因子（TNF-α）及其所致的炎性反应。亚细胞层面上，自噬可将病原体、受损细胞器及蛋白等包裹于小泡内，通过运输到溶酶体进行代谢，从而抑制炎性反应，同时也是清除DAMPs和PAMPs的重要方式[7]。炎症导致的前期免疫不平衡与正常固有免疫反应存在交叉，但其发生机制仍不明确。

2.2严重感染性疾病患者机体免疫功能失调

复杂而精细的促炎与抑炎“双输”的免疫应答网络，无论哪一个节点失去控制，都会引起机体的失调而产生严重的后果。严重肺炎可导致机体的先天免疫不平衡与固有免疫反应存在交叉，但其调控机制仍不明确。在固有免疫应答过程中，中性粒细胞通过胞外诱捕网（NETs）促进炎症风暴的发生[8]。巨噬细胞活化和释放大量的炎症因子，引起严重的组织损害，最终引起脏器功能障碍；在一些炎症风暴中，IL-6水平升高，破膜素及颗粒酶表达降低，使NK细胞的杀伤能力减弱，从而引起机体免疫反应。NF-kappaB在细胞核内的转运和启动子的活化是引起一系列炎性反应的关键。适应性免疫反应更为复杂：重症肺炎发展为败血症时，其抗原递呈细胞表面MHC-II及HLA-DR，上调PDL1，促进T淋巴细胞分化为Th2型，增强Treg的抑制作用，造成大量T淋巴细胞衰竭[9]。严重肺炎机体的免疫失调在发病初期表现为全身炎性“暴雨”，而在“炎症风暴”启动的初期，伴随着“代偿”的补偿性炎性信号途径的活化，且该作用可延续至病情恢复后（例如：PICS），进而严重影响患者长期生存质量及预后。同时，PICS的发展也可能导致患者出现机会性感染，从而重新活化PAMPs、DAMPs，从而产生一种恶性循环。

3免疫指标与重症肺炎相关性研究进展

3.1T淋巴细胞

淋巴细胞是由骨髓中的HSCs产生并经过发育而形成的。淋巴细胞经过淋巴循环和血液循环，将成熟的T淋巴细胞运输至机体的各个免疫器官和组织，发挥自身的免疫作用。T淋巴细胞是人体适应性免疫中最主要的一群，在适应性免疫中起着关键的作用。根据其共同刺激的作用，淋巴细胞可被划分为CD4+淋巴细胞和CD8+淋巴细胞。某研究表明，T淋巴细胞CD3+表达水平能较好地反应重度肺炎病人的疾病轻重，但其他T亚群水平与疾病发生发展的关系不明显。CD4+、CD8+在儿童重症肺炎的早期预警中有重要意义，且在儿童中CD8+升高，CD4+降低，提示CD4+与病情轻重成正比，CD8+与病情轻重成正比[10]。提示T淋巴细胞与重度肺炎发生发展密切相关，对疾病的早期预警及早期诊断具有重要意义。

3.2免疫抑细胞及分子水平

Treg、Breg、MDSCs、PD-1/PD-L1、TIM3和LAG-3等具有抑制作用。然而，目前对Breg、MDSCs、PD-1/PD-L1、LAG-3与重症肺炎的关系尚无报道。T淋巴细胞和TIM3在重度肺炎发病中发挥重要作用。Tregs是近年来发展较快的一类免疫治疗方法，其具有良好的免疫调控作用，可通过分泌IL-10、TGF-β等多种炎性因子，降低炎性因子水平，减轻炎性损伤。IL-10和IL-17都是调节性T淋巴细胞分泌的重要细胞因子。已有研究表明，在重症肺炎发病初期，IL-10含量很少，且随疾病进展逐渐增高。Th17在发病过程中明显增多，且在重症肺炎发病过程中呈上升趋势。文献报道[11]，重度重症肺炎患儿Th17/Treg比例明显升高，其中Th17/Treg比例明显升高。在重度肺炎伴有呼吸衰竭时，其血液中TIM3浓度明显升高，而已死儿童血液中TIM3浓度则明显升高。如果全身Treg细胞数目增多，则整个病人都会出现免疫抑制，这将减弱病人对流感病毒的免疫力，进而对病人的预后产生不利的影响。

3.3免疫球蛋白及补体水平

B细胞免疫状态是机体识别并中和外源成分的重要依据，数量可以反映B细胞免疫状况。IgG是机体免疫系统中一类重要的免疫组分，在消化道和呼吸道中普遍存在，能够高效抵御病原菌的侵袭。IgM是一种相对大的相对分子质量的抗体，它是在脾脏和淋巴结内幼浆细胞所合成和分泌的。IgG,IgA,IgM是机体的重要成分，参与调控单核-MΦ的功能，增强机体的抗炎功能[12]。同时，该抗体还可通过阻断外界环境中的病原菌及病毒的入侵，在机体的抗感染反应中起着关键的作用。与已死病人相比，幸存的严重性肺炎病人体内的抗体含量明显增加。通过提高病人体内的抗体含量，可以有效地缓解该病的病情[13]。

结语

综上所述，免疫功能在重症肺炎的发生和进展中扮演着极其重要的角色，其异常活化和异常都会对病人的预后造成不良的影响。免疫调控治疗在许多疾病如感染、肿瘤和自身免疫疾病中得到了广泛的应用，特别是在重症肺炎、免疫相关副反应和慢性炎性疾病中发挥着重要的作用。重性肺炎具有严重的传染性和多脏器损伤的特点，目前临床上采用的是以免疫调控为基础的抗菌疗法。

参考文献

[1]邵玉红,吕建立,陈凡平,等.桑通颗粒联合西药治疗重症肺炎多重耐药菌感染的疗效观察[J].中国中医急症,2025,34(02):251-254.

[2]刘颖,赵丽娜,林妍,等.免疫增强型肠内营养对老年重症肺炎患者营养状态、肺功能及体液免疫指标的影响[J].现代生物医学进展,2024,24(01):60-64.

[3]卢彬,周莺莺,汤静雯,等.氨溴索联合人免疫球蛋白治疗重症肺炎患儿的临床效果观察[J].中国妇幼保健,2023,38(24):4820-4824.

[4]刘世专,黄卫俊,谢洪珍,等.阿奇霉素对成人重症肺炎导致的脓毒症免疫调节作用分析[J].系统医学,2023,8(22):5-8.

[5]杨宇强,杜鹏辉,张巧君.乌司他丁联合胸腺肽对ICU重症肺炎患者呼吸功能及血清感染指标的影响[J].北方药学,2023,20(06):136-138.

[6]张波,陆静尔,姜昊,等.营养干预和免疫调节治疗在奥密克戎变异株感染重症肺炎中的疗效观察[J].现代实用医学,2023,35(03):316-318.

[7]秦素燕,章德军,陈梅.静脉丙球联合利奈唑胺治疗儿童重症肺炎的疗效及对其外周血微小RNA-223水平的影响[J].中国妇幼保健,2021,36(23):5444-5447.

[8]周鹏,刘洋,吕伟,等.化湿解毒方对重症流感病毒性肺炎“炎症风暴”的免疫调节作用[J].中国中医急症,2021,30(04):685-688.

[9]曹炎炎,张荣,孙兵,等.双歧杆菌三联活菌联合地塞米松治疗重症肺炎效果观察[J].新疆医科大学学报,2020,43(12):1571-1575.

[10]陈炆颖,许能銮.乌司他丁联合胸腺肽治疗重症肺炎患者的效果分析[J].海峡药学,2020,32(12):158-159.

[11]罗育琼,王静,谢红波.静脉注射免疫球蛋白结合常规疗法治疗儿童重症肺炎的效果分析[J].北方药学,2020,17(01):103-104.

[12]孙轶睿.胸腺素α1对老年重症肺炎多药耐药菌感染的疗效观察[J].中国老年保健医学,2019,17(06):77-79.

[13]杨力夫,蔡晶娟,周晓玲,等.肺炎链球菌重症肺炎患儿血清超敏C反应蛋白、TNF-α、IL-6以及免疫球蛋白水平研究[J].传染病信息,2019,32(04):346-347+351.