乌头汤治疗类风湿关节炎的研究进展

摘要： 乌头汤方出自《金匮要略》，有温经散寒,除湿止痛之功，为寒湿历节病的代表性方剂。类风湿关节炎(RA)是一种能导致关节严重畸形改变的以关节病变为主的慢性进行性自身免疫性疾病。属中医“痹症”、“痹病”、“历节病”等范畴。本文通过阅读相关文献，对乌头汤治疗类风湿关节炎的作用发病机制和临床应用方面等进行了系统性的综述。

关键词：乌头汤 类风湿关节炎 历节病 机制 研究进展

风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种慢性炎症性的自身免疫性疾病。RA早期可出现关节疼痛,肿胀,功能受限等表现。随着病情的不断发展，可见关节的各种畸形病变，甚者造成患者残废完全丧失劳动和生活能力，给病人家庭造成巨大的生活负担。目前,RA还没有理想的治疗手段。患者常因长期服用西药而出现不同程度的不良反应，而中医治疗RA在疗效和安全性等方面更佳。[1]中医认为RA属于「痹证」。中医经典中的“历节病”“骨痹”“顽痹”“尪痹”等均可将RA囊括其中。[2]

乌头汤出自《金匮要略》[3]，有临床研究显示乌头汤在治疗类风湿性关节炎可发挥其抗炎、免疫调控作用而达到治疗效果。[4]亦有其他研究发现乌头汤在治疗膝骨关节炎、改善下行抑制系统损伤、 缓解神经病理性疼痛、减轻糖尿病周围神经病变疼痛等方面也具有一定优势。[1]本文通过阅读近几年来相关文献，从发病机制和临床研究应用等方面对乌头汤治疗类风湿关节炎进行综述。

1.RA的中医发病机制

《素问·痹论篇》[5]记载:“风寒湿……其风气胜者为行痹“;指出RA的主要病因主要是感受风寒湿邪，而根据它们的偏盛可分为行痹、痛痹和着痹，它们又因各季节的不同所表现出的症状也各不相同。《临证指南医案》[6]指出“痹者，……留滞于内以致湿痰、浊血流注凝涩而得之”，提示RA的主要病机可能为气血痹阻经脉不通，不通则痛；气行不畅则湿停痰聚，痹阻经络；血瘀则气阻、瘀久则化热，进而表现出疼痛、关节热等临床症状。

2 .“历节病”与“RA”

“历节”一词最早出现于《神农本草经中品》，曰:“别……主风寒湿痹，身重，四肢疼酸，寒邪，历节痛。”[7]意思是说人体感受风寒湿邪等诱因后肢体容易出现关节疼痛的症状。这较类似于《内经》中所描述的”骨痹”、”周痹”等症状，《素问·长刺节论篇》 曰:“病在骨……名曰骨痹”[8]。此乃肾虚则骨弱，又因外感风寒湿邪，邪气留滞骨节所致，故肢体关节出现拘急挛痛，屈伸不利等表现。《灵枢·周痹》 篇曰:“周痹者……不能左右”此乃风寒湿邪侵袭血肉筋脉，疼痛呈游走性，故而疼痛遍布上下周身。历节病不等同于“骨痹”和“周痹”，仲景在《黄帝内经》的基础之上，阐明了自己对“痹症”的看法，在《金匮要略》中论述:“诸肢节疼痛,身枯,足肿如脱,头昏目眩,气短,温热欲吐”。“病历节不能屈,要疼……”[9]。现代医学中类风湿关节炎也会出现骨节肿胀、压痛、活动受限、畸形改变等临床表现，这与仲景所描述的历节病的症状表现大致相似。

3.乌头汤论治RA

乌头汤方由麻黄、芍药、黄芪各三两，甘草三两(炙),川乌5枚,蜜2升组成。方剂中的麻黄宣痹发汗,以驱寒祛湿;芍药,甘草,酸甘软筋,缓急止痛;乌头温经散寒、祛湿止痛;黄芪益气固卫,助麻黄、乌头温经止痛,也制麻黄太发散之性。与散寒除湿药同用，具有扶正驱邪之效；蜂蜜味甘性平，止痛而安脏气，不仅减乌头之毒，又能缓和诸药之燥。诸药相加,使湿寒之邪由微汗中解之。RA病程多长久病期从3个月到50年不等，久病则多虚，又因寒、湿邪皆为阴邪，易损伤阳气，所以气虚、阳虚之证最为多见。风湿关节炎发作期,如寒凝筋节等,以疼痛为主症,以表实无汗者最宜使用乌头汤。[10]

4. 乌头汤治疗RA研究进展

4.1乌头汤治疗RA的临床研究

RA是抗炎因子和抑炎因子两种因子的比例失衡所致，免疫炎症反应导致滑膜增生、关节软骨破坏等[11]，临床可出现多个关节肿胀、疼痛，甚则畸形改变。乌头汤常通过其镇痛、抗炎、免疫调控等作用达到缓解RA症状、延缓疾病进展的作用。目前西医治疗RA以传统合成DMARDs治疗为主，常选择甲氨蝶呤、来氟米特等药物[12]。有Meta[13]分析发现乌头汤联合西药治疗RA其总有效率较单独西药治疗更好，在晨僵、关节压痛数、血沉、C反应蛋白、类风湿因子等症状和指标上的疗效也明显优于单独西药治疗。在乌头汤治疗RA临床研究中发现观察组常使用乌头汤加减联用甲氨蝶呤、来氟米特和非甾体类抗炎药，疗程大多为1-3个月，其临床疗效明显优于西药组[14]。如在改善晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、VAS评分（视觉模拟评分法评分）等症状改善方面乌头汤结合西医优于单纯西药组[15]；在控制血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1(IL-1) 、白细胞介素-6(IL-6) 、血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子-1(HIF-1）以及TNF-α等炎性指标亦优于西药组 [16]；在类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸抗体(抗CCP抗体)等血清免疫性指标下降较西药组更明显[17, 18]。乌头汤在配合西药使用时,不但能起到改善病情的作用,还能减少副作用的出现。具有一定的临床应用价值。

4.2乌头汤治疗RA的实验研究

乌头汤含有含有生物碱、单萜苷、三萜皂苷、黄酮和黄酮苷等多种成分[19],同时网络药理学分析发现乌头汤主要通过减轻炎症、改善血管形成及调节免疫反应发挥治疗RA的作用[16]。其中，WTD可通过抑制PI3K-AKT-mTOR-HIF1α及VEGFR2信号通路改善RA血管生成[20, 21]，通过调节NF-kB和Nrf2通路、巨噬细胞CCR5信号通路、调节DNA甲基化和组蛋白修饰达到抑制炎症的作用[22-25]。以上这些实验研究为今后治疗RA提供了更多的可能性。

5.小结

通过阅读有关文献不难看出，“历节病”与类风湿关节炎有着密切的联系,无论是从病因、病机,还是从临床症状表现上都有相似之处。乌头汤出自《金匮要略》，有温经散寒,除湿止痛之功，为寒湿历节病的代表性方剂。在临床上，乌头汤可通过镇痛、抗炎、调节炎症免疫相关信号通路等作用，以此缓解RA症状和延缓疾病进展；此外乌头汤联合西药使用可减轻患者关节疼痛程度，改善患者的关节活动功能，抑制炎症反应，减少副作用，在我看来这种中西医结合使用疗法可以在临床上推广应用。再者随着网络药理学和遗传学的发展，对乌头汤治疗RA临床研究和实验研究进一步的深入，有利于探索传统方剂乌头汤治疗RA多靶点、多途径的具体机制，这为乌头汤的临床应用提供了有利的科学依据，有利于揭示RA的发病机制，为新药的开发提供基础。

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