替尔泊肽治疗2型糖尿病的临床进展

摘要：2型糖尿病（T2DM）已成为严重威胁人类健康的重大疾病，近年来发病率逐年升高。2型糖尿病（T2DM）发病机理较为复杂，涉及胰岛素抵抗、胰岛β细胞损伤和胃肠激素分泌紊乱。常规疗法在血糖控制和并发症防治上均有局限，有些患者很难达到长时间的血糖控制标准，同时还会出现体重增加和低血糖等副作用。近年来，由于对其发生发展机理的认识，已有许多新的降血糖药物被开发出来。在这些领域，以肠道促进胰岛素为基础的抗糖尿病药物已经引起人们的广泛关注。替尔泊肽是全球第一个获得批准的GIP/GLP1双通道激动剂，有望为2型糖尿病（T2DM）治疗提供新思路。

关键词：替尔泊肽；2型糖尿病；进展

替尔泊肽是首批上市的具有降糖活性的个葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucosedependent insulinotropic polypeptide，GIP）和胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）双重受体激动剂，目前已经被世界各国用于2型糖尿病的治疗。GIP和GIP-1都是摄食后释放的一种由小肠分泌的激素，其作用机理各不相同。替尔泊肽可通过双受体激动剂，实现多种血糖和代谢调控，具有显著的降血糖和改善血糖的双重功效，已在临床研究中显示出显著的降血糖效应和特有的优势。现就替尔泊肽在2型糖尿病防治中的研究现状作一概述，以期为今后更好地应用于2型糖尿病的防治奠定基础。

一、替尔泊肽治疗2型糖尿病的作用机制介绍

（一）GIP和GLP-1受体的结构与分布

GIP和GLP-1受体其结构包括胞外区、7次跨膜区和细胞内的信号传导区。细胞外区含有配基结合位点，可通过改变分子内的空间构象来调控受体的活化。GIP受体活化后，其活化的腺苷酸环化酶可促进cAMP产生，从而影响胰岛素分泌，从而影响成脂细胞的增殖和能量储备。GLP-1受体是一种B类GPCR，具有更多的细胞外N-末端功能域，这一功能与其高亲和性紧密相关。张艳苹、黄彬[1]等在研究中指出：“GLP-1受体广泛存在于胰岛的胰岛，并广泛存在于多种组织和器官，如胃肠、心血管、肾脏和中枢神经系统。该途径以G蛋白-cAMP-PKA途径为核心，通过调控胰岛素的合成和分泌，抑制胰高血糖素的分泌，抑制胃排空，降低食欲，还能起到多种生物效应，如血管保护和抗炎”。

（二）替尔泊肽对受体的激活方式与协同效应

替尔泊肽通过多肽的结构设计，可以同时与两个受体进行特异的结合和活化，其与GIP受体的相互作用具有浓度依赖的饱和特性，其解离常数（Kd）在纳摩尔尺度。而与GLP-1受体结合后，能通过特定位点的作用，使其具有更高的活性。替尔泊肽可通过GIP信号通路调控胰岛内胰岛素合成关键酶（如Insulin gene）的表达，并通过GLP-1受体（GLP-1）上调cAMP而发挥作用，两者共同作用导致胰岛素依赖的胰岛素释放[2]。在胰高血糖素调控中，GLP-1激动剂可以直接阻断胰高血糖素的释放，而GIP受体激动剂则可以通过旁分泌来加强这种抑制。替尔泊肽还可通过调控中枢GLP-1受体，使机体产生饱足感，从而降低进食，替尔泊肽可通过调控血管内皮细胞功能，抑制氧化应激反应，从而对心血管具有重要的治疗意义。

（三）与常规降血糖药的机理对比

替尔泊肽不同于二甲双胍，其靶标具有重要的生物学意义。二甲双胍可通过AMPK途径提高肝脏胰岛素敏感性，降低肝脏葡萄糖产量，但其效应区域多在肝脏和周围组织，不能直接调控胃肠内分泌功能。替尔泊肽可通过调控肠道胰岛素受体，实现对胰岛素分泌、食欲和能量代谢等多个层面的调控，同时具有降血糖和减肥的双效，与其主要治疗胰岛素抵抗的机理相辅相成[3]。

磺脲类药物可阻断胰岛内KATP通道，增加胰岛素的释放，但不具有葡萄糖浓度依赖性，且具有一定的临床应用价值。替尔泊肽是一种高度依赖于葡萄糖的促胰岛素，只有在高血糖状态下，才能增加胰岛素的释放，从而有效地减少了低血糖的产生。我们前期研究发现，硫脲类药物可促进胰岛β细胞损伤，替尔泊肽可通过活化“双受体”发挥抗氧化、抗氧化、抗氧化、抗氧化等作用。

替尔泊肽具有“多靶点调控”和“整体”的特点，通过调节胰岛素分泌、胰高血糖素释放、食欲和能量代谢等多个重要的调控网络，实现血糖控制、体重控制和脏器保护的一体化，该多维干预效果与2型糖尿病的发病机理更为吻合。

二、替尔泊肽治疗2型糖尿病的临床效果分析

（一）具有管理体重的作用

替尔泊肽在改善2型糖尿病中的减肥作用方面有着重要的临床价值。经过规范化的疗程后，患者的体重可明显减轻，尤其是基线BMI越高，减肥效果越好。肥胖患者的减重具有一定的阶段性特点，即在用药早期（最初12周）迅速减少，之后逐渐趋于平稳，且保持平稳，且长期使用可达到减肥的持久效应。减肥过程中，糖尿病患者的血糖水平和代谢水平均得到了很好的改善。已有研究显示，体重减轻1%-5%时，糖化血红蛋白水平会随之升高，而腹部肥胖者的腰部变细则会增加胰岛素的敏感性。脂肪减少，特别是腹部脂肪减少，与替尔泊肽调节脂代谢紊乱，减少脂肪异位堆积，缓解胰岛损伤和胰岛素抵抗的机理是一样的。赵亚聪，王晨[4]等在研究中指出：患者接受不同剂量的替尔泊肽注射，结果发现注射高剂量的替尔泊肽患者体重下降更多。同时将替尔泊肽和司美格鲁肽药物疗效做对比，结果发现某些方面替尔泊肽优于司美格鲁肽。在1项三期双盲实验中，分别使用5 mg、10 mg、15 mg替尔泊肽进行研究，72周后注射5 mg、10 mg、15 mg剂量的替尔泊肽患者的体重平均下降变化为15.0%、19.5%、20.9%。这说明而且替尔泊肽在减肥方面优于其它降血糖药，在减肥方面有着显著的优越性，其减肥效果明显好于轻度减轻或对体重影响；在同样的血糖控制条件下，替尔泊肽能使患者减重更显著，并且不会引起尿路感染。与单独使用GLP-1受体拮抗剂比较，替尔泊肽在同等血糖水平下能使患者减重，这一现象在高体质指数患者中尤为明显。

（二）保持降糖效果的同时对心血管功能进行保护

基于替尔泊肽的心血管疾病预后研究（CVOT）是其发挥抗心肌损伤效应的重要依据。SURPASS-CVOT研究发现，替尔泊肽能明显减少2型糖尿病伴心血管疾病高危人群（MACE）的发病风险，包括心血管疾病（MACE）、非致命性心肌梗死和非致命性脑中风等。该保护作用不依赖于葡萄糖的调控，表明其对心脏的直接调控作用。其对心血管疾病风险因子的影响是多方面的。能够通过控制血压，降低心脏压力，其机制与提高内皮细胞的功能和交感活动密切相关。能有效地减少脂质的合成，并能有效地抑制甘油三酯的产生，而对低密度脂蛋白的抑制作用并不明显，能够降低心血管不良事件风险。而且替尔泊肽治疗的安全性能够得到保障，应用标准化量表可以客观地评价替尔泊肽对病人生命质量的提高。本研究应用堪萨斯城心肌疾病量表（KCCQ-CSS）进行评估，发现该量表对改善糖尿病病人的身体活动能力、症状负担以及整体生存品质都有明显改善，且其改善程度与血糖控制、减轻体重和改善心血管症状有直接关系[5]。特别是对于伴有肥胖和心血管疾患的病人，病人的生存品质得到显著提高，对病人的信任和遵医行为也得到了加强。另外可能的治疗效果还可以提高非酒精性脂肪肝（NAFLD）的疗效。替尔泊肽能够显著下调ALT、AST等多种肝细胞因子，其作用机理与改善胰岛素抵抗、减轻脂肪异位堆积和减轻炎性反应密切相关。在心血管指标上，通过抑制炎性指标如hs-CRP、肌钙蛋白等，证实其对心脏的多环节保护效应。

（三）对血糖的平稳控制效果

单一药物疗法已证实替尔泊肽能明显减少2型糖尿病病人糖化血红蛋白（HbA1c）。替尔泊肽能显著降低空腹血糖浓度，并呈浓度-效应关系，并可通过最优给药方案进行调节，逐渐提高。其具有延迟胃排空和提高餐后胰岛素分泌的双重功能，可有效抑制餐后2 h的高血糖，并可有效减少患者的血糖波动[6-7]。替尔泊肽各浓度组对葡萄糖的调控作用具有明显的梯度性。小剂量组可以达到基本的糖化血红蛋白水平，中、高浓度组可以更好地发挥降糖作用，但需要在药效和耐受之间进行权衡。该方法在降低用药初期副作用的基础上，通过逐级优化血糖控制指标，达到长期、平稳的降糖效果。

三、替尔泊肽治疗2型糖尿病的临床应用进展

（一）构建规范化的用药诊疗体系

替尔泊肽的准确筛选和分级治疗是其在临床上推广使用的前提。胰岛功能储备状况是临床用药适宜性评价的重要依据，可根据空腹血糖和胰岛素分泌实验预测患者对治疗方案的反应潜能。替尔泊肽在正常状态下（禁食C肽>1.1 ng/mL）时，其血糖控制作用较好；对于胰岛机能下降较大的患者，则有必要同时应用胰岛素[8]。在并发症的分层上，将着重研究冠心病史、心衰史、肥胖程度和CKD临床阶段等多个高危人群，并对其进行随访。术前全面评价包括HbA1c、体质指数、肝肾功能和既往的心血管疾病史等，以制定个性化的基线评价方案。针对不同用药方案的不同特点，提出了以剂量增量为基础，以动态调节为核心的用药方案。最初的用药方案为小剂量（2.5 mg/d)，之后的4个星期逐渐增加到一个目标（每周10 mg，每周15 mg)，并在每次给药之前对胃肠的副作用进行评价。对65岁以上的高龄病人，推荐使用最大剂量10 mg/d的慢性渐进治疗方法；对于严重的肾脏损害（eGFR<30 ml/min/1.73）的患者，一般不需要进行特别的治疗。每12周测定一次HbA1c和按月测量一次的血糖，根据随访的结果对疗效进行评价，并对其进行相应的调整。

（二）用药期间安全与风险管控体系

建立药品不良事件的分级防控机制，是保证药品使用安全的重要环节。消化道反应是最普遍的副作用，需要进行分层处理：轻微（偶然的恶心）可以通过膳食调节（如少吃多顿）而不需要调节剂量；中等的（持续性的恶心和呕吐）需要停止增加给药的剂量，直到症状消失后才能恢复；严重的不良反应（如剧烈的恶心或因腹泻而引起的脱水）应该立即减量或中止治疗[9]。预防低血糖的关键是组合用药，与磺脲类药物合用时，磺脲类和胰岛素的用量分别为25%-50%和10%-20%，同时注意对糖尿病患者的血糖监控，特别是早期和后期。建立长效用药安全性监控系统，需要对多个脏器进行全面评价。对于既往心血管病的病人，需要进行一年一轮的全面的心血管危险因素评价。通过对eGFR和尿白蛋白/肌酐的动态监测，对慢性肾病病人进行3-6月一次的肾功能监控，可早期诊断肾损害。建立规范化的药物交互反应列表，联合降压药时要观察血压波动，联合抗凝治疗时要关注出血危险，多维监控可达到对安全性的早期预警。

（三）临床疗效最大化用药方案

综合运用生活习惯法可以提高疗效。在饮食方面，应该考虑到替尔泊肽能够减缓胃排空的特性，减少高糖高脂食物的摄入，提高膳食纤维的比重，防止出现胃排空时间过长而引起的饭后不适。建议针对不同体质的人群，采用适度的有氧运动（如散步、游泳），以减少高血糖的发生。对病人进行健康宣教时，重点关注药物作用机理、剂量调整方法、不良反应鉴别和紧急处置等方面的重点内容，以提高病人的遵医率。建立多学科协同的研究模型，为疑难病人的诊断和治疗提供一体化的解决方法[10]。在此基础上，提出了以内分泌和心脏内科为基础的综合治疗方案，开展多学科综合评价。在用药过程中，需要由临床医师参加，其中包含剂量调整建议，药物相互作用筛选，病人用药知识培训，以及每个月的用药复查。根据替尔泊肽的减肥效果，通过制定分阶段的减肥目标和膳食规划，实现“用药+生活习惯”的协调管理。

四、结束语

替尔泊肽是肠道促胰岛素疗法的重要突破口，其在临床上的研究取得了重大突破，是“精准医疗”和“多学科交叉”的有机结合。通过建立标准化的诊断系统，对患者进行分级治疗，进行个性化用药。建立健全的药品安全性和风险控制体系，保证药品的长效用药。通过综合疗法和生活习惯疗法，使其达到降血糖、减轻体重和潜在的脏器保护效果。目前临床应用已经证明该方法对2型糖尿病具有独到的治疗意义，但目前尚缺乏针对特定人群的远期心脏和肾功能转归的数据和优化方法。在此基础上，进一步完善和完善临床通路，实现从机理到疗效的精确转换，形成糖尿病等慢病治疗新模式。

参考文献：

[1]张艳苹,黄彬,卢金淼,等.首个GIP/GLP-1双重受体激动剂：替尔泊肽[J].中国临床药学杂志,2025,34(07):533-539.

[2]景天舒,路国涛,王胜锋.基于美国FAERS数据库的替尔泊肽胰腺相关不良事件信号分析[J].中国药物警戒,2025,22(06):669-673+685.

[3]谢泽宇,刘一诺,梁焯茹,等.替尔泊肽用于2型糖尿病和长期体重管理的快速卫生技术评估[J].中国药房,2025,36(09):1141-1146.

[4]赵亚聪,王晨,狄建忠.GLP-1受体激动剂类药物在肥胖治疗中的研究现状[J].重庆医科大学学报,1-5.

[5]谭尧月,刘宁,韩倩,等.基于FAERS数据库的替尔泊肽不良事件信号挖掘与分析[J].现代药物与临床,2024,39(12):3229-3235.

[6]戴小霞,欧阳山丹,范华强,等.基于FAERS数据库的替尔泊肽不良事件风险信号的数据挖掘[J].解放军药学学报,2024,37(06):527-531.

[7]高宁,冯冰,高胜男,等.替尔泊肽治疗成人2型糖尿病疗效和安全性的Meta分析[J].中国药物经济学,2024,19(11):45-52+57.

[8]张文竹,周扬,石杰.首个治疗2型糖尿病的GIP和GLP-1双重受体激动剂：替尔泊肽[J].中国新药与临床杂志,2023,42(10):630-634.

[9]孙文芳,夏彬彬,成华.GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽治疗2型糖尿病疗效和安全性的系统评价[J].中国药物应用与监测,2022,19(05):289-294.

[10]郭宗儒.作用于双靶标的降糖减肥药替尔泊肽的研制[J].药学学报,2022,57(08):2552-2556.