单病例自身前后对照研究观察白苓止痛方对慢性紧张型头痛的临床疗效

摘要：目的：通过单病例随机对照试验研究白苓止痛方治疗慢性紧张型头痛的临床疗效。方法：本研究选取2024年01月至2024年08月期间就诊于吉林省中医药科学院老年病科，且符合慢性紧张型头痛诊断标准的患者12例。每位受试者以自身作为随机对照，采用随机、单盲、对照、三轮二阶段交叉的试验方案，每阶段接受一种治疗措施（口服盐酸乙哌立松片或口服盐酸乙哌立松片+白苓止痛方）。并采用头痛指数评分、中医证候评分量表、汉密尔顿焦虑评分表、汉密尔顿抑郁评分表、匹兹堡睡眠质量评分指标化为最终的治疗效果判定标准，用来评估两类干预策略的效果差异度。这些评分表会在实验开启之初以及三轮干预阶段结束后分别进行评定。结果：在本研究中，共有10名参与者成功完成实验。相较于对照组，治疗组的参与者在头痛程度、中医证型评分、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）以及匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分上均显示了不同程度的降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。此外，将10名参与者根据中医诊断标准所得的症状积分汇总，结果显示治疗组在中医症状改善方面较对照组显著，统计结果同样具有显著差异（P＜0.05）。结论：白苓止痛方在治疗慢性紧张型头痛方面安全有效，采用单病例随机对照设计的研究方法，在中医临床应用中是切实可行的。

关键词：单病例自身前后对照研究；白苓止痛方；慢性紧张型头痛

中图分类号：R277.7

慢性紧张型头痛（Chronic Tension Type Headache，CTTH）是一种较为常见的临床原发性头痛疾病，在我国患病率相对较高，其发生往往不受年龄限制，并具有一定的遗传倾向。国内一项关于头痛的横断面研究发现，慢性紧张型头痛的发病率约为34%，１年以上病程的患者占总人数的1-3%[1]，40%的CTTH患者存在家族聚集的情况[2-3]。CTTH的临床特征主要表现为每日或阶段性频繁发作，并且其疼痛时间可持续数小时甚至持续性不解。其头痛的程度也从轻微到中度不等，主要表现为双侧的紧束状或压力型头痛，而日常生活及轻度活动不会加重头痛。一般情况下，不伴随恶心或呕吐的症状，但常会伴一系列其他症状，如抑郁、焦虑、头晕、疲乏和失眠等[4-5]，总体来说是临床上治疗难度最大且极易复发的头痛类型。基于上述背景，本研究采用VAS评分、中医证候评分量表评分、HAMA评分、HAMD评分以及PSQI评分的多维度评分工具，对白苓止痛方治疗慢性紧张型头痛的疗效进行了初步探究，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究选择在2024年的1月至8月期间，在吉林省中医药科学院老年病科接受治疗并满足慢性紧张型头痛诊断要求的12位患者作为研究对象。

1.2 中医诊断标准及辨证标准

本研究根据国家中医药管理局出台的头痛病的诊断和效果评估标准，以及《中医内科学》中关于头痛病痰湿内蕴型的分型标准来制定[6]：

（1）主症：患者头部疼痛，具体表现为头疼通常集中在头部一侧的额头、太阳穴区域或头顶，疼痛可能左右交替出现，或表现为整个头部均感疼痛。疼痛发作的持续时间不一，可能是几分钟、几小时、几天，甚至长达数周；

（2）次症：头部昏沉感，胸闷，脘腹胀满，食欲下降，时时泛恶，倦怠乏力；

（3）舌脉象：舌淡，苔白腻，脉滑或弦滑。

注：同时具备主要症状和舌脉表现，并且伴有至少一个次要症状，即可进行诊断。

1.3 西医诊断标准

根据2013年发布的第三版《国际头痛疾病分类指南》(ICHD-3)的诊断标准进行制订[7]。

A.头痛症状的累计持续时间为每月不少于15天，每年不少于180天，且整体病程延续时间超过3个月；头痛的特点符合本标准中的B-D项；

B.单次头痛的持续时长在数小时至数天之间，也可能为持久性的；

C.符合以下四个特征中的至少两个：①头痛在双侧发作；②疼痛强度为轻度到中度；③疼痛表现为压迫感或束缚感（而非脉冲状）；④日常身体运动，如行走、上楼等，一般不会促使头痛症状加剧；

D.同时满足下列两个条件：①最多出现轻度的恶心、光敏和声敏中的一种症状；②无伴随的呕吐或中重度的恶心；

E.在国际头痛疾病分类第三版（ICHD-3）中，无其他类型的头痛疾病可以更好的解释这一症状。

1.4 纳入标准

（1）符合慢性紧张型头痛的中医和西医诊断标准；

（2）首次患病时年龄小于50岁；

（3）年龄处于18至65岁之间；

（4）疾病病史不少于三个月，且在最近一个月内头痛发作天数达到或超过15天；

（5）已经阅读并签订知情同意书。

注：仅当患者同时满足上述五项标准，才可被纳入本研究之中。

1.5 排除标准

（1）不满足以上诊断或纳入条件者；

（2）头痛由于神经系统的疾病或其他基础疾病所致者；

（3）存在重大心脏、肝脏、肾脏、肺部功能障碍或有溶血性贫血病史者；

（4）怀孕、哺乳期妇女或因精神心理因素而不宜用药者；

（5）具有易过敏体质或对本次研究所涉及的药物成分存在过敏反应史者；

（6）当前正参与另一项或多项临床研究者。

注：凡满足上述提及的任意标准，都应被排除在外。

1.6 剔除和脱落标准

（1）在研究过程中，出现证候转变者；

（2）在研究过程中，未能遵循实验指定的治疗方案进行相应治疗，或自行采用其他可能影响实验结果的治疗方法；

（3）研究期间，参与者遭遇不良事件、自身健康状况恶化或遇有严重的并发症，需额外采取其它的必要治疗手段，不适合继续按原定治疗方案治疗者；

（4）在研究过程中，表现出依从性不佳，无法完成预定的治疗周期，进而造成研究数据不完整者；

（5）基于任何理由，主动请求停止治疗者。

2 研究方案

2.1 试验设计

本研究为单病例的随机对照实验，每一位参加实验的个体均以自身进行随机对照，实验方案主要运用随机、单盲、对照的方式，共设立两组，并通过进行三轮的二阶段交叉实验来完成。两组各量表评分分别于治疗前及3轮干预治疗后进行综合评定。

2.2 随机化与盲法

本研究小组通过与患者筛选过程无直接关联的成员，利用www.randomizer.org网站生成共40个随机数字。根据预先设定的规则，奇数分配至白苓止痛方治疗组，偶数分配至对照组。随机数字被密封于不透明信封中，在每组研究启动时，随机打开一封信封并依据信封内数字的奇偶性决定患者接受的初次治疗方案。本研究预期招募的12名受试者将采用这36个随机数字进行分组，余下的4个随机数字设为备选。

2.3 研究用药

白苓止痛方（茯苓、桂枝、白术、吴茱萸、泽泻、泽兰、延胡索、徐长卿、甘草），中药配方颗粒由吉林省中医药科学院第一临床医院药房提供，每日1剂，分早晚2次冲服。

盐酸乙哌立松片（妙纳），由卫材中国药业有限公司生产，国药准字H20133175，规格：50毫克×20片，每次1片，每日3次饭后口服。

2.4 治疗方案

本研究共设定三个阶段，首先，初始阶段包括对参与者的基本健康状况指标进行测定与评估。接着，本研究进展至一个开放性实验阶段，期间，药物治疗的总时长设定为8周，包括治疗组和对照组（各组持续时间为4周，治疗的顺序采用随机分配原则）。在治疗周期之间设有为期一周的药物清洗期，从而确保整个研究周期的总长度达到30周。在整个研究过程中，严格要求参与者不得使用任何其他类型的中药汤剂或其他成分药物，以免对研究结果产生影响。

2.5 疗效性观察指标

2.5.1 头痛程度评估：

头痛程度的量化评估采取视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale, VAS）进行评定，其中0分表示患者未感受到疼痛，而10分则代表痛感极为剧烈［14］。对于患者每月头痛的发作频率，患者每经历一天的头痛，计1分。至于头痛的持续时长，患者每持续1小时的头痛，记作1分。

2.5.2 中医证候改善程度：

依据《中药新药临床疗效评价标准》[18]所述，采用中医证候评价量表对头痛症状进行打分，以评估中医证候改善程度，包括主要症状：头部不适感，以及次要症状：头昏、胸部压抑感、胃腹部膨胀、食欲减退、频繁感到恶心、感到疲倦无力，舌淡，苔白腻，脉滑或弦滑。对于主要症状的评分标准为0、2、4、6分；而次要症状和兼有症状的评分则是0、1、2、3分。

2.5.3 焦虑程度的量化评定：

采用HAMA评分量表进行焦虑程度评估，其评分标准如下：低于7分者代表没有焦虑情绪，分数达到或超过7分则表明存在一定焦虑的可能性，分数在14分及以上属于轻度焦虑的范畴，超过21分则明确表示有较为明显的焦虑现象，当分数达到或超过29分时，则意味着患者此时患有重度焦虑[15]。

2.5.4 抑郁程度的量化评分：

运用HAMD量表评分对患者抑郁程度进行评估，其评分的标准划分如下：得分低于7分者为状态正常，得分高于8分则提示有抑郁情绪的潜在风险，当分数达到或超过18分时，可确诊为抑郁症；若分数超过24分，则被严格界定为严重抑郁状态[16]。

2.5.5 睡眠质量的综合评价：

本研究采纳了匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）作为评估工具，通过受试者自我填写的方式，收集过去一个月的睡眠质量数据。该问卷包含19项自评和5项他评内容，这些项目被细分为七大类，用以全面评价睡眠的多个维度。每个类别的得分区间为0至3分，通过对这些类别得分的综合，计算得出PSQI的总得分，其范围为0至21分。总得分越高，表明睡眠质量越差。当PSQI的总分超过10分时，通常认为受试者存在显著的睡眠障碍；而总分在5至10分之间的被认为睡眠质量处于中等水平；若总分低于5分，则被视为睡眠状况良好[17]。

2.6 统计学方法

本研究采用SPSS 26.0软件对数据进行分析处理，并以“均值±标准差”的形式进行结果展示。视每位参与者各自配对的实验为独立个体进行汇总。针对组内效应，对符合正态分布的研究数据实施配对t检验，而对不符合正态分布的数据，采取相应的Wilcoxon秩和检验。当每次检验的P值低于0.05时（P＜0.05），认为其在统计学上的差异具有显著性。

3 研究结果

3.1 病例完成情况

在参与本研究的12位患者中，有10位成功地完成了所有治疗程序，剩余2位未能坚持到最后，予以脱落处理。对两组患者中脱落原因进行比较分析，结果显示二者之间在统计学上无显著差异，不具有统计学意义（P＞0.05）。

3.2 干预期次顺序

全部受试者各个轮次的用药干预次序如下（见表1）。

  表1全部受试者各轮干预期次顺序表

注：治疗组（A）的治疗方案为盐酸乙哌立松片联合白苓止痛方治疗，而对照组（B）的治疗药物仅为盐酸乙哌立松片。

3.3 疗效指标比较

3.3.1 头痛指数评分

对两组患者的头痛指数进行评价，12例受试者3轮试验后治疗组（28.35±8.13）与对照组（35.33±7.37）相比，头痛指数得分均明显降低，存在显著性差异（P＜0.001）（见表2）。

     表2全部患者3轮治疗组与对照组干预后的头痛指数评分比较（单位 分 ，x±s）

注：使用配对样本t检验

3.3.2 中医证候评分量表评分

对两组患者的中医证候评分量表评分进行评价，12例受试者3轮试验后治疗组（13.06±1.80）与对照组（1811±2.30）相比，中医证候评分均明显降低，存在显著性差异（P＜0.001）（见表3）。

表3全部患者3轮治疗组干预后与对照组干预后的中医证候评分量表评分比较(单位 分，x±s)

注：使用配对样本t检验

3.3.3 汉密尔顿焦虑量表评分

对两组患者的汉密尔顿焦虑量表评分进行评价，12例受试者3轮试验后治疗组（6.61±1.24）与对照组（10.13±2.68）相比，汉密尔顿焦虑量表评分均明显降低，存在显著性差异（P＜0.001）（见表4）。

表4全部患者3轮治疗组干预后与对照组干预后的HAMA评分比较（单位 分，x±s）

注：使用配对样本t检验

3.3.4 汉密尔顿抑郁量表评分

对两组患者的汉密尔顿抑郁量表评分进行评价，12例受试者3轮试验后治疗组（6.62±1.57）与对照组（13.11±3.70）相比，汉密尔顿抑郁量表评分均明显降低，存在显著性差异（P＜0.001）（见表5）。

表5全部患者3轮治疗组干预后与对照组干预后的HAMD评分比较(单位 分，x±s)

注：使用配对样本t检验

3.3.5 匹兹堡睡眠质量指数量表评分

对两组患者的PSQI评分进行评价，12例受试者3轮试验后治疗组（8.95±1.64）与对照组（13.26±2.73）相比，PSQI评分均明显降低，存在显著性差异（P＜0.001）（见表6）。

表6全部患者3轮治疗组干预后与对照组干预后的PSQI评分比较(单位 分，x±s)

注：使用配对t检验

3.4 安全性评价

本研究所涉及的十二例病例中，其中一例出现消化道相关的不适症状，另一例在药物摄入后出现食欲降低情况。然而，除以上两位患者，其余患者并未显示出任何不良反应。并且经专业医师综合分析，这两位患者的不适表现并非源自慢性紧张型头痛，因此并未对整体研究的结果产生影响。

4 讨论

单病例随机对照试验（N-of-1 Trial）作为一种以单一病例为设计对象的交叉随机对照试验，体现了以“患者为中心”的治疗理念，与中医追求以人为本、个体化治疗的理念相契合。它不仅是一种个体化水平高、设计灵活性强、证据品质卓越的临床研究模式，而且正在逐步成为一种有效支持患者选择最适合自身的治疗方案，以实现最佳疗效的研究途径。在中医药研究领域，N-of-1 Trial不仅展现出广阔的发展潜力，而且显示出其实际应用的重大价值。N-of-1 Trial的优势主要包括：灵活的个体化治疗，更适用于中医以人为本的治病理念，病人易于接受；可增强治疗精确性；所需样本量少，数据精确；易于管理节约成本[8]。

对于慢性紧张型头痛（CTTH）的发病机制相关研究至今尚未达成共识，众多相关研究指出，遗传素质、环境条件、心理状况、神经生物学因素、血管因素以及不良体态等多重因素可能共同引发CTTH的发病过程，构成了其主要发病机制[9]。近期，CTTH病因研究的焦点逐渐转向了肌肉筋膜的作用以及如何处理损伤性疼痛[10]，这其中涉及到外周和中枢神经系统的相互作用，然而在阵发性紧张型头痛（Episodic Tension Type Headache,ETTH）的病理过程中，外周影响因素的作用更为显著，而中枢系统的影响则被认为是CTTH发生的主导因素[11]。在《金匮要略》一书中，将一种被广泛认可且具有益气温阳、健脾化饮功效的经典方剂“苓桂术甘汤”作为本研究的基础，并加入徐长卿、延胡索、吴茱萸、泽泻、泽兰等药物，研发出“白苓止痛方”。该方案主要针对祛湿化痰与缓解急性疼痛，已被应用于CTTH的治疗之中。这一创新性配方深度发掘了中医药的治疗潜力，为CTTH的治疗策略提供了新的视角与方法。

本研究选取患有慢性紧张型头痛的患者作为研究对象，这一人群呈现出N-of-1慢性疾病进程特征，表现为在一定时间内症状的相对稳定性，并且能持续进行治疗[12-13]。在本实验中，经过治疗，10名患者在头痛指数评分、中医症状评分、汉密尔顿焦虑量表评分、汉密尔顿抑郁量表评分以及匹兹堡睡眠质量指数评分等方面相较于对照组均展现出显著的改善。特别是对其中5名患者的数据进行汇总分析时，发现其治疗前后的数据差异在统计学上具有显著性（P＜0.05）。本研究结果表明，白苓止痛方对于治疗慢性紧张型头痛患者具有显著疗效，能够有效改善患者的头痛指数评分、中医症状评分、汉密尔顿焦虑量表评分、汉密尔顿抑郁量表评分以及匹兹堡睡眠质量指数评分。并且在实验的前期与后期阶段进行的安全性评估中，并未观测到明显的不良事件，因此，其安全性与可靠性得到了验证，同时也为治疗慢性紧张型头痛提供了全新的理论视角和治疗手段。

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基金项目：吉林省中医药管理局科技项目（编号：2024097）。

作者简介：冯欣悦（1997-），女，硕士，医师，研究方向：中医药防治眩晕、头痛、脑卒中等疾病。