耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的治疗研究进展

摘要：耐碳青霉烯酶类肠杆菌，尤其是耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP），在全球范围内构成了严重的公共健康威胁。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）是目前最主要的院内感染病原，其耐药机理十分复杂，目前仍缺乏有效的药物干预手段。本研究对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的耐药机制进行阐述，并对目前已有的单药治疗和联合用药进行了综述，并提出一些新的治疗方法，以期为CRKP的临床治疗提供理论依据。

关键词：耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌；耐药机制；单药治疗；药物联用；新疗法

肺炎克雷伯菌为条件致病菌，导致多种感染，如肺炎、泌尿系统感染、血液感染等。耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）的检出率不断上升[1]。碳青霉烯类抗生素曾被认为是对抗革兰氏阴性细菌感染的“最后一道防线”，但其广泛存在，给临床带来了一定的难度。因此，阐明CRKP耐药机制并寻找有效的防治措施是目前临床上急需解决的重要问题。

1.耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的耐药机制

1.1产生碳青霉烯酶

碳青霉烯酶在CRKP耐药中起重要作用。碳青霉烯酶按Ambler分型可分为三类，A类、B类和D类。A类碳青霉烯酶，如KPC酶在世界范围内广泛存在，特别是在肺炎克雷伯菌中，主要以KPC-2和KPC-3为主。碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌中产KPC-2占70%以上，严重威胁人类健康[2]。A类酶能降解碳青霉烯类抗生素的β-内酰胺环，从而抑制其活性。B类碳青霉烯酶又称金属β-内酰胺酶（Metallo-β-lactamases，MBLs）。MBLs不依赖丝氨酸酶的催化作用，主要依赖于锌等金属离子的水解作用，其编码基因往往位于可迁移的基因序列中，容易在不同的细菌中传播。碳青霉烯耐药大肠埃希菌中占70%以上，且主要以NDM-1/5型为多见[3]。D类碳青霉烯酶以OXA-48类酶为主，在肺炎克雷伯菌中较为常见，仅能降解青霉素、碳青霉烯，不能降解超广谱头孢菌素，多为低水平耐药。阿维巴坦对其酶活性有一定的抑制作用，而对法硼巴坦和雷利巴坦则没有明显的抑制作用。

1.2外膜孔蛋白缺失或者表达下降

肺炎克雷伯菌的外膜孔蛋白（OmpK35、OmpK36）是碳青霉烯类抗生素侵入胞内的关键通道。这些通道蛋白的丢失或降低都会大大减少抗生素进入细菌数量，造成细菌耐药性。已有研究发现，部分耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌中，ompK35、ompK36等基因发生突变，导致孔蛋白的表达降低或失去功能。这一作用既会抑制抗生素的侵入，又能增强其对多重耐药菌的耐药性。外膜孔蛋白表达下降为CRKP耐药的主要机制之一，给临床治疗带来了一定的挑战。

1.3外排泵系统过度表达

外排泵系统是细菌通过主动排泄进入机体的一种自我保护机制，可以减少药物在机体内的浓度，进而降低药物的疗效。在CRKP中，常用的外排泵体系有AcrAB-TolC等。AcrAB-TolC外排泵可以对碳青霉烯类等多种抗生素进行识别与转运。外排泵系统过表达后，细菌对抗生素的耐药性明显提高。这一机制使CRKP在多重耐药菌中存活，给临床治疗带来困难。

1.4其他机制

除以上机制之外，CRKP还有其他途径引起耐药性。如：高产AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）合并外膜孔蛋白缺失或者外排泵高表达等。多重耐药机制在CRKP耐药中发挥着重要作用，给临床治疗带来新的挑战。如AmpC酶能高效降解各种类型的β-内酰胺，过表达外排泵可以降低胞内药物浓度。另外，药物靶点的变化也是导致CRKP耐药性产生的重要原因。CRKP是极难治愈的致病菌，其多重耐药机制复杂，需多途径联合治疗[4]。

2.耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的单药治疗

2.1多黏菌素类

多黏菌素类抗生素是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）最常用的抗菌药物。其可以与细菌细胞膜上的磷脂相结合，造成细胞膜完整性的破坏，进而引起细菌的死亡。多黏菌素类抗生素是目前临床上最常用的一种药物。但其在临床上的使用受到较大的限制。近年来，多黏菌素类抗生素在CRKP中的应用日益频繁，其耐药性也在逐年升高。多粘菌素B在2022—2023年间的耐药率由8.2%增至11.8%，提示临床应加强对该类药物的敏感性，并加强对其耐药性的监测[5]。然而，多黏菌素的肾毒性、神经毒性较强，从而严重制约其在临床上的应用。在临床上，如何兼顾高效防控与防止毒副作用是亟待解决的问题。另外，由于多黏菌素类抗生素在肺部的穿透能力较差，导致其在一些感染部位的治疗效果不佳。虽然多黏菌素类抗生素对CRKP的治疗有较大的帮助，但是其局限性仍然不可忽视，应根据患者的个体差异，合理选用。

2.2四环素类衍生物

四环素类衍生物是近年发现的一种新型抗菌药物，可以通过与核糖体30 S亚基的结合，使氨酰tRNA不能进入核糖体A位，进而抑制细菌蛋白的合成，起到抗菌的作用。体外药物敏感性试验表明，替加环素对CRKP有一定的抑菌作用，这为CRKP的临床应用开辟新的途径。但是，替加环素类药物也有其局限性。由于替加环素在血液中的含量较少，而且是一种杀菌剂，因此，其对重症感染的防治作用并不理想。所以，对于CRKP血流感染及中枢神经系统感染，通常不建议单独使用[6]。另外，替加环素的药物敏感性也有地域差别，而且替加环素对不同地域的CRKP药物的敏感性也有较大差别。因此，在使用替加环素治疗CRKP时，要结合本地药物敏感性数据，对其进行合理的药物筛选，才能提高疗效。依拉环素是一种新型的抗菌药物，其能有效地抑制CRKP等医院多药耐药阴性细菌。大量研究表明，该方法对部分疾病具有很好的治疗效果与应用前景。但依拉环素在CRKP感染中的作用及机制尚不明确，尚需通过大量临床试验进行验证，以指导临床合理用药。

2.3β-内酰胺类—β-内酰胺酶抑制剂复方制剂

头孢他啶/阿维巴坦是临床上最常用的β-内酰胺类—β-内酰胺酶抑制剂复方制剂。阿维巴坦可以显著抑制OXA-48酶D类碳青霉烯酶的活性，其复合物对CRKP有良好的抗菌作用。前期研究发现，头孢他啶/阿维巴坦对CRKP有较好的疗效，特别是对产生KPC酶的细菌更是如此，这为其在临床的应用奠定了基础。但头孢他啶/阿维巴坦不能有效抑制产金属酶（如NDM）的活性，因此，不能有效地抑制某些特定耐药性细菌的感染。除头孢他啶/阿维巴坦外，目前也有许多结构新颖的β-内酰胺类—β-内酰胺酶抑制剂复合制剂已经进入市场。以美罗培南/法硼巴坦等为例，对不同种类的特定类型的碳青霉烯耐药菌表现出较好的抑制作用，为临床上CRKP感染的防治提供了新的思路。但是，我国的新型制剂还比较少，而且随着用药年限的增加，药物耐药性也会逐步显现。因此，在应用该类药物的过程中，必须对其产生的耐药性进行动态监测，才能更好地发挥其抗菌作用，并延迟耐药性的产生[7]。

2.4氨基糖苷类

氨基糖甙类抗生素（如阿米卡星）是一种新型的抗菌药物，可以直接作用于细菌核糖体30S亚基，阻断其蛋白的合成，从而达到抗菌效果。该制剂对CRKP有一定的抑菌作用，为CRKP的防治开辟了新的途径。研究结果表明，含CRKP在内的CRE对氨基糖苷类药物敏感程度不同，克雷伯菌属细菌对阿米卡星的耐药率约为18%，对庆大霉素的耐药率约为32%[8]。说明在CRKP感染时，应用氨基糖苷类抗生素具有一定的疗效，但应结合临床实际情况选用相应的药物。氨基糖苷类抗生素有较大耳肾毒性，使其在大剂量、长时间使用时受到一定的限制。在临床应用中，应兼顾有效防治感染与防止毒副作用，合理调节给药剂量与疗程。临床上常用的氨基糖苷类抗生素单独应用于CRKP感染疗效不佳，需要与其他药物联用，才能发挥更大的作用。在应用氨基糖苷类药物治疗CRKP的过程中，要注意药物的抗菌作用及毒性。

2.5碳青霉烯类

虽然CRKP对碳青霉烯类药物已产生耐药性，但近期研究发现其在部分条件下仍然可以有效控制CRKP。体外实验和临床研究表明，碳青霉烯类抗生素MIC≤8 mg/L的CRKP患者，可以增加给药剂量（如美罗培南，8 h 1次2g）和4小时静脉滴注，延长血药浓度（T>MIC），获得较好的临床效果。该治疗策略的实施，将为早期诊断和预后判断提供新的思路。但目前国内流行情况显示，碳青霉烯类抗生素MIC>8 mg/L的CRKP占80%以上，提示其对CRE菌株对碳青霉烯类抗生素具有强烈的耐药性，不能成为CRKP的主要用药[9]。临床上对碳青霉烯类药物的使用要慎重，要结合患者的具体情况，制定个性化的用药方案，才能有效、安全地用药。

3.耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的联合治疗

3.1多黏菌素联合其他药物

以多黏菌素B、多黏菌素E等为代表的多黏菌素类抗生素与碳青霉烯类药物联用，可以通过不同的机理“杀伤”细菌，增强抗菌效能。本研究结果表明，该组合治疗方案在碳青霉烯类抗生素MIC比较低的CRKP中具有良好的临床效果。但其肾毒性及与其剂量有关的毒副作用需严密监控。多粘菌素与β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂（如头孢他啶/阿维巴坦）联用，能同步靶向产酶/非产酶耐药机理，实现对多株CRKP菌的协同增效。该组合方案可以有效提高疗效，但其可能产生的药物交互作用及毒副作用叠加等问题值得关注。临床观察发现，如阿米卡星等多黏菌素联合氨基糖苷类能显著增强CRKP的治疗效果。但两种药物均有肾毒性，因此，需要严密监测其肾毒性。

3.2替加环素联合其他药物

3.2.1替加环素联合碳青霉烯类

替加环素是一种新型抗菌药物，可以和细菌核糖体30S亚基结合，进而抑制细菌蛋白的合成，起到抗菌效果。碳青霉烯类药物与替加环素联用能从多个方面抑制病原菌的生长，且对碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）有较好的疗效。该方案将两种药物的作用机理相结合，使其具有较强的抗菌性和抗菌性。但是，该联合治疗方案还面临一定的挑战。替加环素血药浓度偏低，在联合治疗中会对效果造成一定的影响。同时，一些CRKP菌株对碳青霉烯类药物有较高的耐药性，从而影响药物的疗效。因此，在临床上使用替加环素与碳青霉烯类药物联用时，需针对患者的具体病情，如感染部位等，对其进行个性化的给药，并对其进行合理的用药，以保证其疗效及安全。

3.2.2替加环素联合β-内酰胺类—β-内酰胺酶抑制剂复方制剂

替加环素与β-内酰胺类—β-内酰胺酶抑制剂复方制剂联用是解决CRKP多药耐药的新思路。β-内酰胺类—β-内酰胺酶抑制剂复方制剂可以通过多种途径发挥抗菌作用。替加环素是一种新型的抗菌药物，其可以通过抑制细菌的蛋白合成达到抑菌效果。该组合治疗方案适用于多个耐药机制，对于产不同种类碳青霉烯酶的CRKP也具有较好的治疗效果。但是，该组合疗法在临床上的应用还比较少。虽然已有部分体外试验及前期临床研究表明该方法具有较好的疗效，但其远期疗效及安全性还有待于进一步的临床研究。在使用过程中，医师必须对患者的疗效及副作用进行严密的监测，并对其进行适当的调整，才能取得最好的疗效[10]。

3.3其他联合方案

3.3.1氨基糖苷类联合β-内酰胺类—β-内酰胺酶抑制剂复方制剂

阿米卡星等氨基糖苷类抗生素可以通过与细菌核糖体30 S亚基的结合，影响其蛋白的合成，从而起到抗菌的作用。β-内酰胺类—β-内酰胺酶抑制剂复方制剂作用机制是通过抑制β-内酰胺酶，使其具有抗菌活性。但氨基糖甙类药物均有一定的耳－肾毒性，其复合制剂也存在一定的毒副作用。所以，在联用过程中，要注意对患者的肾脏等指标进行监测，并对其产生的副作用进行及时处理。

3.3.2多种药物联合

对于严重的CRKP患者或者对其耐药性非常复杂的患者，可以使用三种以上的药物组合。替加环素、多粘菌素、头孢他啶/阿维巴坦联用，可在多个机理上发挥协同增效作用，有效抑制耐药性，提高疗效。本研究将为临床治疗难治性感染提供新的思路。但是，多药联用也会导致毒副作用增大，并且药物之间存在着复杂的相互作用。如多粘菌素等都有肾毒性，联用会加剧肾脏损伤。所以，在使用多药联用时，必须仔细权衡其利弊，严密监测患者的各种生理参数及副作用，适时调整用药策略，保证用药安全。

结论

总之，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染严重危害公众健康，其耐药机制十分复杂，目前临床用药均有较大局限性。通过对CRKP耐药机制的研究，对目前已有的抗生素进行合理的筛选与组合，探寻新的治疗策略，将有助于改善CRKP的临床疗效。在未来的研究中，应进一步加强基础研究和临床应用相结合，加速新的抗生素及治疗方法的开发，并通过加强抗生素的使用及院内感染的防治，多途径共同面对CRKP的挑战，从而减少患者的死亡率。

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