1例COVID-19相关肺曲霉病患者个体化治疗的药学监护

[摘要] 目的 为COVID-19相关肺曲霉病的临床治疗用药提供思路。方法 对临床药师全程参与的1例COVID-19相关肺曲霉病患者的用药过程进行全面分析。临床药师建议采用血宏基因组二代测序（mNGS）检测和肺CT等检查来辅助COVID-19相关肺曲霉病的诊断；从药物的作用机制、作用靶点和安全性等方面考虑，初始治疗方案建议采用注射用伏立康唑抗真菌治疗；之后将安全性及有效性监护贯穿患者全治疗周期，包括调整抗感染药物方案，评估和处理治疗过程中的药物不良反应，并对患者进行用药指导和出院长期随访。结果 医师采纳了临床药师的建议。患者痰mNGS检出烟曲霉，为其早期诊断和个体化治疗争取了时间；采用抗真菌方案治疗22天后，患者病情得到了良好控制；在临床药师的用药指导、教育和出院随访协助下，患者的用药依从性良好，病情平稳。结论 临床药师参与了该患者的诊疗过程，为其制订了个体化的抗感染治疗方案并取得了良好的效果，体现了临床药师的专业能力和服务水平，为真菌性心内膜炎的临床诊疗提供了思路。

[关键词] COVID-19相关肺曲霉病；烟曲霉；伏立康唑；米卡芬净；两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物注射剂；宏基因组二代测序；药学监护；临床药师

 本文拟对1例新冠合并肺曲霉病的诊断和治疗过程进行分析，制定个体化抗感染方案以及药学监护，探讨临床药师在抗真菌治疗中的作用，为促进临床合理用药提供参考。

1　病例资料

患者为女性，年龄为71岁，体质量为53 kg，主因“发热伴咳嗽、咳痰、呼吸困难13天。”于2023年10月16日入我院。患者缘于13天前无明显诱因出现发热，体温最高达39℃，自行口服退热药物可缓解，伴咳嗽、咳痰，痰为黄色粘痰，带有血丝，伴呼吸困难，无夜间呼吸困难，就诊于当地医院给予“美罗培南、地塞米松、莫西沙星等”（具体剂量不详）系统治疗，效果不佳，入院 6 d前新冠核酸阳性，入院 1 d前患者上述症状加重。为求进一步诊治，于2023年10月16日以“肺炎”收入我院呼吸与危重症医学科。入院时，患者伴乏力，无头晕、头痛，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无尿频、尿痛，饮食、睡眠较差，二便正常，近期体重未系统监测。患者2017年行“股骨头置换术”，既往糖尿病病史10余年，现规律使用二甲双胍联合瑞格列奈；否认高血压等疾病史。

入院查体如下：体温 36.2 ℃，脉搏 97 次/min，呼吸28 次/min，血压 128/54 mmHg，胸式呼吸正常，呼吸运动对称，语颤双侧语颤对称，双肺叩诊清音，语音传导正常，双肺呼吸音清，双肺可闻及干性啰音。无胸膜摩擦音。腹部查体无异常。辅助检查结果示白细胞10.8×109 L－1、中性粒细胞 96.5％；新冠核酸阳性。血气分析（低流量吸氧2023年10月16日）：PCO2 21mmHg，PO2 56mmHg，其余指标正常。肾功：尿素氮 10.7mmol/l，余指标正常：血生化示血糖、肝功能正常。凝血指标正常。肺CT检查示左肺上叶实变，右肺下叶炎症。考虑细菌或真菌存在的可能。

入院诊断如下：（1）社区获得性肺炎（CAP）；（2）新冠病毒感染；（3）病毒性肺炎，其他的；（4）I型呼吸衰竭；（5）2型糖尿病。

2.治疗过程

考虑新型冠状病毒感染期内的患者易合并细菌及真菌感染，患者入院时存在咳嗽、咳痰（痰为黄色粘痰）伴呼吸困难阳性体征，白细胞、中性粒细胞显著升高，遂根据入院诊断制定初始治疗方案为：（1）完善血宏基因组二代测序（metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS）、痰培养、肺CT等相关检查；（2）经验性给予伏立康唑片（200 mg，q12d）预防曲霉感染；注射用哌拉西林舒巴坦（5 g，q8 h）经验性治疗CAP；苏黄止咳胶囊 （3粒，tid，po）、乙酰半胱氨酸泡腾片（1片，bid，po）、氧化樟脑注射剂（25mg，bid，ivgtt）以及氧疗缓解阳性体征。临床药师开始全程参与患者的治疗过程。10月18日，患者白细胞介素13.96pg·mL-1，新冠核酸结果阳性，给予奈玛特韦/利托那韦（300/100mg，bid，po）、西维来司他钠（0.3g，qd，ivgtt）对症治疗。10月19日，m-NGS回报：曲霉菌，将伏立康唑片更换为注射用伏立康唑（200 mg，bid，ivgtt）进行抗真菌治疗。痰涂片提示大量革兰阳性球菌、大量革兰阳性杆菌、大量革兰阴性杆菌，维持CAP治疗方案。肺CT（10.19，我院）示：双肺间质性炎症，两侧胸腔积液。给予甲泼尼龙注射剂（20mg，qd，ivgtt）减少炎性渗出，并相应给予艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊（20mg，qd，po）、碳酸钙D3片（1.5g，qd，po）以降低激素引发溃疡的不良反应。10月25日，患者肝功能检测示谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT，78 U/L）和谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT，95 U/L）及γ谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transferase，γ-GGT，138 U/L）明显升高，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP，79 U/L）正常，但患者一般状态较好，无皮肤、黏膜黄染或恶心等症状，临床药师权衡利弊后建议继续应用伏立康唑注射剂，暂停西维来司他钠，给予舒肝宁注射剂 2ml qd 。10月27日，患者心肌酶：肌酸激酶 1452U/L, 肌红蛋白 2289.7ng/ml, 肌酸激酶同工酶 31.9ng/ml,  AST 78U/L, 乳酸脱氢酶 330U/L, α-羟丁酸脱氢酶 267U/L；心肌标志物：肌红蛋白 2289.700ng/ml，肌酸激酶同工酶 31.900ng/ml均明显升高，B型钠尿肽(BNP) 129.0pg/ml，全身无力。临床药师会诊建议停用伏立康唑注射剂，改用注射用米卡芬净钠（150 mg，qd，ivgtt），给予利尿剂呋塞米片（20mg，qd，po）和螺内酯片（20mg，qd，po）预防心力衰竭，后续密切监测心肌酶、心肌标志物指标。10月30日患者再次出现高热，体温达38.5 ℃, 痰t-NGS回报：曲霉属（序列数3140）烟曲霉（序列数73），肺CT（10.30，我院）示与前片比左肺上叶炎症减少，余两肺炎症范围增大，右肺下叶空洞形成，两侧胸腔积液略增多。临床药师建议采用联合用药方案，加用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物注射剂（ABCD）（爬坡剂量第1天 50mg，qd，ivgtt）。之后患者体温逐渐恢复正常。11月 03日，血常规检测示血小板（PLT，63×109/L）突然减少，肺CT（11.05，我院）与前片比较右肺下叶空洞范围增大。临床药师考虑现ABCD应用副作用较大，根据用药安全性及患者依从性，以及目前患者输液液体量，建议单用米卡芬净抗真菌治疗并给予重组人血小板生成素（1.5万IU，once，皮下）升血小板。11月07日，复查患者血常规，白细胞、中性粒细胞明显好转、肝功相关异常指标明显好转，心肌酶、心肌标志物指标基本恢复至正常水平，患者要求出院，因此根据患者病情，临床药师建议出院继续服用艾沙康唑片（用量：初始负荷剂量：前48h内，q8h，2粒；维持剂量末次负荷剂量给药后12-24h，qd，2粒）。 

3 讨论

3.1 病原菌检测及诊断

COVID-19相关肺曲霉病（COVID-19 associated pulmonary aspergillosis，CAPA）是较为常见的侵袭性肺部真菌感染，ICU内CAPA发病率目前仍处于中高水平，致死率高。CAPA的诊断及治疗目前仍是一大挑战。尽管曲霉目真菌体外生长良好，但其细菌培养阳性率低，这对临床有效治愈患者疾病增加了不小的挑战。半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）试验是诊断曲霉病的主要标准之一，但使用半合成青霉素类抗菌药的患者易出现假阳性结果。近年来，新兴的病原菌分子生物学检测手段——NGS为临床诊断提供了新的选择，大大提高了曲霉菌的检出率[3]。本例患者为老年新冠感染患者，入院时血常规明显升高，考虑真菌感染的可能性大。临床药师在第一时间建议同时进行痰mNGS和血培养检查。结果显示，该患者多次血培养均为阴性，但痰mNGS提示烟曲霉感染，使该患者在入院第4天即明确了致病菌，为其早期对因治疗争取了大量时间。

根据《修订版ECMM/ISHAM共识声明》，该患者为重度COVID-19患者，入院后肺CT示右肺下叶空洞影，NGS查见曲霉菌属，符合ECMM/ISHAM共识声明CAPA临床诊断（probable）。[4]

3.2 药物治疗方案的选择

入院时，该患者白细胞和中性粒细胞升高，而降钙素原水平未见明显异常，患者存在糖尿病，新冠病毒核酸阳性属于曲霉菌易感人群[5]。因此，综合判断患者CAPA可能性大。因此，临床药师建议立即启动预防真菌感染方案。烟曲霉菌是CAPA最常见的致病菌 。《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》建议对重症COVID-19患者，尤其是同时合并危险因素者需预防性采取抗曲霉治疗，主要药物可选择唑类抗真菌药物。因此，临床药师建议患者口服伏立康唑片经验性预防真菌感染。伏立康唑为三唑类抗真菌药，主要作用机制为抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成，进而杀灭真菌。该患入院第4天，mNGS 结果提示曲霉感染。《2016年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》指出，对于肺曲霉病患者，首选伏立康唑[6] ，故临床药师建议立即将伏立康唑片更换为注射用伏立康唑。给予注射用伏立康唑治疗8 d后，该患者体温虽有所下降，但出现了心肌酶异常升高的不良反应。因为CAPA患者不推荐常规手术治疗，除非病变累及大血管、心包、胸壁，或患者发生反复咯血或大咯血。故针对本患者目前只能强化抗曲霉菌药物治疗。2016年美国感染病学会发布的《曲霉病诊断和管理临床实践指南》指出，当发生药物不良反应备选方案，可考虑使用作用机制及靶点不同的抗真菌药。米卡芬净通过抑制真菌细胞壁上的（1，3）-β-D-葡聚糖的合成而产生抗真菌作用，安全性较高[7] 。 

 4 结语

COVID-19相关肺曲霉病是较为常见的侵袭性肺部真菌感染，诊断困难、病情进展快且病死率极高。早期、精准的药物干预十分关键。本病例中，临床药师全程参与了患者的诊断和治疗过程：在入院时，第一时间建议行痰mNGS检测，为该患者的早期诊断和个体化治疗争取了时间；在治疗过程中，密切关注患者的病情变化，针对疗效及时调整治疗方案；密切关注用药安全性，评估药物不良反应并给出合适的处理意见；出院后，坚持长期随访，提高了患者的用药依从性和用药安全性。临床药师为该患者提供了从早期诊断、抗真菌药选择、剂量调整到药学监护等全程化的药学服务，为其制订了个体化抗感染治疗方案，并取得了良好的效果，体现了临床药师的专业能力和服务水平，为CAPA的临床治疗提供了思路。

参考文献

 [1]中国医师协会呼吸医师分会危重症学组, 中华医学会呼吸病学分会. 重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(1) : 10-23.

  [2] 雷和平，周宏灏．伏立康唑的药代动力学及其与其他药物间的相互作用[J]．实用医学杂志，2008，24（11）：2011-2013．

[3] 李喜平，赵丽，王晓星. 参附注射液致伏立康唑等药品血药浓度升高引起不良反应1例[J].医药导报，2022，03（11）：410-411

[4]中国医师协会急诊医师分会，中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会.参附注射液急重症临床应用专家共识［J］.临床急诊杂志,2018,19(10) ：651-657.[5]吴德琳，刘娟，郑思道.人参活性成分及人参复方制剂对细胞色素P45„酶调节作用的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志,2016,14(16):1874-1876.

[6]赵萱,傅超美,曹丽梅，等.参附注射液化学成分与药理用研究进展［J］.中药与临床,2018,9(2) ：70-74