抗谬勒管激素对低龄女性妊娠结局的影响

【摘要】 目的：探讨抗谬勒管激素（AMH）对低龄女性妊娠结局的影响。方法：选取1820个长方案助孕治疗的移植周期为研究对象，依据妊娠结局将其分为妊娠活产组、流产组和未孕组，再按年龄分为三个亚组（<35岁，≥35岁且<40岁，≥40岁），分析各组观察指标水平，并通过回归分析探讨AMH水平对妊娠结局的影响因素。结果：在年龄<35岁、35岁≤年龄<40岁患者中，活产组的AMH水平高于未孕组；在年龄<35岁组中，流产组的体重指数（BMI）最高（P<0.05）。Logistic回归分析显示：AMH（OR=1.130，P=0.002）和年龄（OR=0.500，P=0.001）对活产率具有显著影响；与18.5 kg/m2≤BMI<23.0 kg/m2相比，BMI<18.5 kg/m2或BMI≥25.0 kg/m2的患者流产率均增加（P<0.05）。结论：提升年龄<40岁患者的AMH水平，有助于提高活产率；对于年龄<35岁的患者，维持18.5 kg/m2≤BMI<23.0 kg/m2，可能降低流产率。

【关键词】抗谬勒管激素；年龄；体重指数；妊娠结局

中图分类号 R715

抗谬勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）是卵巢功能的重要评估指标，故监测AMH水平可预测卵巢对生育治疗的反应及指导生育力保存具有重要价值[1]。高水平的AMH与患者早产无关[2]，但可能会降低多囊卵巢综合征女性的临床妊娠率及活产率[3]。也有研究显示在控制接受体外受精治疗女性中的其他混杂因素后，AMH水平与临床妊娠率和活产率无关[4]。综上表明，AMH水平在预测临床妊娠结果方面的应用仍存在争议，且上述研究对象多为多囊卵巢综合征女性，鉴于目前针对多囊卵巢综合征以外女性在不同年龄段AMH水平与妊娠情况的研究较少，本研究拟通过回顾性分析，探讨AMH水平对女性不同年龄段妊娠情况的具体影响，以期为临床提供更准确的生育指导。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取在本院接受助孕治疗的患者作为研究对象。纳入标准：拥有完整的病历资料、月经周期规律，且接受控制性长方案促排卵治疗的不孕症患者。排除标准：子宫阙如者、需进行冷冻胚胎处理的输卵管积水者、卵巢储备功能减退及夫妇双方任一方患有染色体疾病的患者。（柳州市妇幼保健院科研与医疗技术应用伦理委员会，项目编号Z20210482）。

1.2 方法

回顾性分析1820个移植周期患者的基本信息，包括年龄、不孕史时长及体重指数（body mass index，BMI）等指标。根据妊娠结局，将患者分三组：妊娠活产组（分娩活婴者，简称活产组），共610例；流产组（已妊娠但未分娩活婴者），共188例；未孕组（包括生化妊娠等未孕者），共1022例。各组又按年龄分三个亚组：<35岁，≥35岁且<40岁，≥40岁，比较各亚组的观察指标水平。参照世界卫生组织为亚太地区划分的BMI等级标准，分为四组：低体重组（BMI<18.5 kg/m²）、正常体重组（18.5 kg/m²≤BMI<23.0 kg/m²）、超重组（23.0 kg/m²≤BMI<25.0 kg/m²）及肥胖组（BMI≥25.0 kg/m²）。利用logistic回归分析年龄、AMH、BMI（正常体重组赋值为0、低体重组赋值为1、超重组赋值为2、肥胖组赋值为3）等因素与妊娠结局的关联性。所有研究对象均在促排前月经周期的第2至3天早晨空腹抽取静脉血2-3ml，经3800 r/min离心10分钟后，采用化学发光法检测AMH水平，并监测记录此时期的窦卵泡数（Antral Follicle Count, AFC）。

备注：移植2周后检测尿或血人绒毛膜促性腺激素水平，若其水平阳性且一个月后B超确认有孕囊或胎心搏动者，均视为临床妊娠（包括宫内、外妊娠）。若B超确认胚胎停育或宫外孕等胎龄小于28周需终止妊娠者，计为流产。

妊娠活产率 = 分娩活婴的周期数 / 移植周期数 × 100%

妊娠率 = 妊娠的周期数 / 移植周期数 × 100%

流产率 = 流产的周期数 / 移植周期数 × 100%

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行数据统计分析。对于符合正态分布的计量资料，以均数±标准差（X±s）进行描述，并运用单因素方差分析进行组间差异比较，采用LSD法进行成对比较。对于不符合正态分布的数据，用中位数（四分位数间距）[M(Q1，Q3)]表示，用Kruskal-Wallis H检验来比较组间差异。通过logistic回归分析探讨妊娠结局的影响因素。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 活产组、流产组与未孕组的一般资料对比

对比分析活产组、流产组和未孕组三组人群的一般资料结果显示：活产组的平均年龄较低，而AMH、AFC及移植Ⅱ级胚胎数均高于未孕组，提示患者越年轻，AMH越高，AFC越多，Ⅱ级胚胎移植数越多，越有利于提高患者妊娠活产率。（详见表1）

表1 三组妊娠结局一般资料比较（x̄±s）

注：*表示与活产组比较，P<0.05。

2.2 三组妊娠结局患者在不同年龄段的资料比较

对比分析不同年龄段患者的妊娠结局，结果显示：活产组的AMH均高于未孕组，当患者年龄<40岁时，差异更显著，提示AMH水平越高，患者妊娠活产率可能越高；当患者年龄<35岁时，流产组的BMI水平高于未孕组和活产组的，表明患者年龄<35岁时，其BMI水平越高，流产率可能越高。与未孕组相比，活产组的移植Ⅲ级胚胎数较少；与流产组相比，活产组的移植I、Ⅱ、Ⅲ级胚胎数在组间却无统计学差异，表明患者移植胚胎级别可能与妊娠率有关，但与流产率无关。（详见表2-4）

表2年龄≥40岁时三组妊娠结局资料的比较（x̄±s）

注：*表示与活产组比较，P<0.05。#表示与流产组比较，P<0.05

表3年龄<35岁时三组妊娠结局资料的比较（x̄±s）

注：*表示与活产组比较，P<0.05。#表示与流产组比较，P<0.05

表4年龄≥35岁且<40岁时三组妊娠结局资料的比较（x̄±s）

注：*表示与活产组比较，P<0.05。

2.3 妊娠结局的影响因素

以患者年龄、AMH、AFC、BMI及移植胚胎级别数为协变量，选取BMI为分类协变量（正常体重组=0、低体重组=1、超重组=2、肥胖组=3），将患者临床妊娠率、活产率及流产率为因变量，进行二分类Logistic回归分析，以探究妊娠结局的影响因素。采用向前步进（似然比）法调整无统计学意义的观察指标后，结果显示：年龄、AMH、移植Ⅱ级胚胎数均为临床妊娠率和活产率的显著影响因素（P<0.05）。与正常体重组（18.5 kg/m²≤BMI<23.0 kg/m²）相比，低体重组（BMI<18.5 kg/m²）和肥胖组（BMI≥25.0 kg/m²）的流产风险均会增加（P<0.05），这表明BMI是影响患者流产率的关键因素。（详见表5-7）

表5 回归分析患者临床妊娠率的影响因素（n=1820）

 表6 回归分析患者活产率的影响因素（n=1820）

表7 回归分析患者流产率的影响因素（n=1820）

（备注：*P指与正常体重组比较，低体重组的流产率更高；#P指与正常体重组比较，肥胖组的流产率更高。）

3 讨论

自1988年以来，辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）已在促进人类生殖方面发挥了重大作用，然而，由于其步骤复杂且受多种因素制约，妊娠结局往往难以达到理想状态。好在以往研究证实监测AMH水平对指导生育力保存具有重要价值[1]。因AMH与卵泡数量密切相关，故监测AMH水平可预测助孕可能发生不良反应的风险进而调整个体化给药方案，但在预测持续怀孕方面价值有限[5]。国内学者则认为患者的AMH水平会影响患者的累积妊娠结局[6]。为明确AMH水平对女性妊娠结局的影响，本研究旨在深入分析AMH水平与不同年龄段女性妊娠情况之间的关系，以评估其对低龄女性妊娠结局的影响。

本文年龄<40岁的女性中，活产组的AMH水平高于未孕组（P<0.05），且AMH是活产率的影响因素（OR=1.130，P=0.002）；活产组的年龄低于未孕组（32.531±4.082 vs 34.580±4.658，P<0.05），年龄是活产率的影响因素（OR=0.500，P=0.001），提示年龄<40岁女性，其年龄越小、AMH水平越高，其活产率可能越高。与以往研究相一致，卵母细胞供体的年龄与活产率之间存在关联[7]。可能的原因是①AMH水平与卵母细胞的质量密切相关，卵母细胞的质量决定胚胎质量，胚胎质量又直接影响助孕结局[8]。②AMH水平与年龄紧密相关。女性在不同年龄段，其卵巢储备能力各异，随着年龄的增长，卵巢储备能力逐渐衰退，进而导致AMH水平下降，随之产生的卵泡数量降低，所取回卵母细胞数量就减少[9]，进而影响助孕结局。综上所述，患者AMH水平越高，其活产率越高，但随着年龄的增长，AMH水平呈现下降趋势，就限制了通过提高AMH水平来提升患者活产率的可能性。年龄>40岁女性中，活产组与未孕组的AMH水平无差异也符合了这个观点，暗示年龄>40岁的女性，即便提升了AMH水平，对其活产率的改善效果有限，具体原因需要后续进一步研究证实。因此，在采用辅助生殖技术（ART）进行治疗之前，提高年龄<40岁女性的AMH水平，可能有助于提高活产率。

年龄<40岁女性的活产组与未孕组比较，活产组的移植Ⅱ级胚胎数量高于其它组（P<0.05）；移植Ⅱ级胚胎的数量均是影响患者临床妊娠率和活产率的关键因素（P=0.001），提示移植Ⅱ级胚胎数量越多，患者的临床妊娠率和活产率越高。但移植I、Ⅱ、Ⅲ级胚胎数目对流产率不产生影响（P>0.05），表明患者移植级别胚胎数与流产率无关。以往研究证实BMI可影响患者的妊娠结局。PCOS患者的BMI水平越高，其临床妊娠率和活产率往往越低[10-11]。此外，体重减轻能显著改善多囊卵巢综合征患者的生育状况。通过采取适当的治疗措施和调整生活方式，诸如合理饮食和增加体育锻炼，可以有效提升这些患者的受孕几率[12]。但若不进行年龄分层，本文的BMI水平在活产组、流产组及未孕组间比较无差异（P=0.197）。不一致原因可能由不同地区、不同研究对象导致的。按年龄分层再分析时，年龄<35岁的流产组BMI（22.760±4.937）高于同年龄段的活产组（21.670±2.822）和未孕组（21.750±5.373），（P<0.05），提示BMI越高，流产率可能越高。对BMI进行分级分析，数据显示 BMI<18.5 kg/m²（OR=1.566，P=0.018）或BMI≥25.0 kg/m²（OR=2.060，P=0.006）的患者流产风险显著增加，表明在一定条件下，BMI是流产的重要危险因素。BMI增加流产率的可能原因：①流产与卵母细胞质量密切相关，而高BMI又会降低卵巢卵母细胞的质量[13]。②低BMI会增加流产风险，因为低体重不仅可能导致女性无排卵不孕[14]，还会增加胎儿早产的可能性[15]。通过对年龄进行分层分析，我们更直观地揭示了高BMI水平对年龄<35岁患者流产率的影响；同时，对BMI进行分级探讨，有助于明确不同BMI水平下流产风险的差异，从而为患者，尤其是计划接受辅助生殖技术（ART）治疗的妇女，提供更为精准的孕前BMI管理建议。

综上所述，对于年龄小于40岁的患者，通过调整饮食、药物治疗等方法提升其AMH水平，并增加移植Ⅱ级胚胎的数量，可能有助于提高活产率；而年龄小于35岁的女性，若能将体重维持在BMI 18.5至23.0 kg/m²之间，则可能会降低流产风险。因此，指导年龄<35岁妇女提高其AMH水平、或（和）增加移植Ⅱ级胚胎数量或（和）管理好BMI水平，可能有效改善其妊娠结局，从而减轻预行ART技术治疗给患者带来的心理压力和经济负担。

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基金项目：广西壮族自治区卫生和计划生育局自筹经费科研课题（项目编号Z20210482）。

第一作者：黄肖孝，女，副主任技师，主要研究生殖相关免疫学检验。

通讯作者：李枝，男，副主任技师，主要研究医学检验生化检验。