肝豆状核变性患者脾切除后肝纤维化变化规律及健脾活血法治疗疗效

【摘要】 目的 旨在探究肝豆状核变性患者接受脾切除术后肝纤维化的变化情况以及健脾活血法的临床治疗效果。方法： 将60例肝豆状核变性合并脾功能亢行脾切除治疗的患者为例，将其随机分成两组，即治疗组与对照组。术后治疗组采用健脾活血中药进行干预，对照组则接受常规治疗，分别观察两组肝功能计量指标。结果 ：在肝纤四项方面，在术后14天，治疗组层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）水平明显优于对照组，差异具有统计意义（P＜0.05）。结论：脾切除术后采用序贯健脾活血的中药疗法，可使肝功能得到改善，肝纤维化状况得以改善，还能防止并发症出现。结论 脾切除术后序贯健脾活血中药能改善肝功能，改善肝纤维化，防治并发症的发生。

【关键词】 肝纤维化 健脾活血 肝豆状核变性

是一种由ATP7B基因突变引发的常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病症[2]。当铜在肝脏内蓄积达到一定水平时，不仅会引起肝硬化导致肝功能异常，而且会继发门静脉高压导致脾大、脾亢[3]。如未加干预，可发展到终末期肝病并威胁病人生命。HLD的治疗以内科祛铜治疗为主，是目前发现的极少数可用药物驱铜治疗加以控制的神经遗传病之一。但长期服用驱铜药物会引起骨髓抑制，进而引起白细胞和血小板的减少[4]。当HLD患者合并门静脉高压和脾亢时，血三系细胞严重下降，患者难以继续进行驱铜治疗。此时外科脾切除术手术治疗是必须的[5]。我们前期的研究也表明，脾切除可以获得较好的升高血细胞疗效，保证了内科长期祛铜治疗。且在长期的临床实践中我们发现，脾切除后不仅血象升高，而且多数病人肝功能也得到改善甚至复常，但对于肝纤维化的改变尚未进行深入研究。本研究基于随机对照原则，予脾切除后序贯健脾活血中药治疗，观察其对肝纤维化及肝功能恢复的影响。

1  资料与方法

1.1 一般资料  选取2024年1月-2025年1月，安徽中医药大学第一附属医院60例确诊为HLD合并脾亢的脾切除患者。采用随机数字法结合随机信封法，对初步招募的60名患者按照实验组和对照组1:1随机分组，使用SPSS25.0软件设置01-80个编号，再给定一个随机种子数，生成随机数字，每个随机数字对应一个编号，将随机数字由专人装入信封，按照就诊顺序且患者知情同意手术后，由专人让患者随机抽取一张信封，按照随机数字对应编号取1-30作为治疗组，31-60作为对照组。本研究经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会讨论，研究目的、方法、方案、内容均符合医学伦理学的基本要求，全体委员一致同意该研究的开展 [伦理批号：2020AH-13]

1.2  诊断标准

1.2.1  HLD诊断标准[6]： （1） 临床表现：不明原因的肝病及神经、精神系统表现；（2） 实验室检查：血铜蓝蛋白＜0.1g/L；24小时成人尿铜>100μg；K-F环阳性；头颅MRI检查；（3） HLD基因检测、肝组织学活检存在异常以及肝铜含量>250μg/g时，可进一步明确诊断；（4） HLD诊断评分系统，若Leipzig评分≥4分则可进行临床诊断；（5）家系筛查。

1.2.2  肝功能Child-Pugh分级诊断标准[7]：分ABC三级，其中A级对应评分为 5~6分，这种情况下手术风险度相对较小；B级为7~9分，手术风险度适中；C级为10~15 分，手术风险高。

1.2.3  脾亢分级诊断标准[8]： （1）轻度脾亢：白细胞(3.0~4.0)×109/L，红细胞(2.5~3.5)×1012/L，血小板(7.0~10.0)×109/L。（2）中度脾亢：白细胞(2.0~3.0)×109/L，红细胞(1.5~2.5)×1012/L，血小板(5.0~7.0)×109/L。（3）重度脾亢：白细胞(2.0×109/L)以下，红细胞(1.5×1012/L)以下，血小板(5.0×109/L)以下。

1.2.4  PVST诊断标准[9]：彩色多普勒超声提示门静脉血栓形成。血栓形成在急性门静脉血栓形成中表现为占据略微扩张的静脉腔的低回声或等回声物质，在慢性门静脉血栓形成中表现为高回声物质。

1.3  纳入标准  （1） 由安徽中医药大学第一附属医院收治确诊为HLD的手术患者；（2）体格检查和腹部B超检查证实脾大，血常规检查提示三系减少，支持脾亢者；（3）肝功能Child-Pugh分级诊断为A、B级；（4）知情同意且定期复查者。

1.4  排除标准  （1）功能Child-Pugh分级为C；（2）存在严重的凝血功能异常或患者身体状况较差，无法耐受手术；（3）合并其他严重疾病或并发症同时存在的情况，如充血性心力衰竭、严重的感染者。

1.5  治疗方法  对照组：术前参考我们先前的方法进行改善肝功能、驱铜及凝血功能准备，手术方式均采用我们提倡的精准脾切除术。术后基础治疗：常规支持治疗，如抗感染、补液、营养支持等；经检测如有PVST形成，则给予低分子肝素抗凝治疗和尿激酶溶栓治疗。观察组：在对照组的基础上加用健脾活血方。药物组成：黄芪30g为君药、另外还有党参20g、茯苓20g、白术30g、当归20g、熟地20g、川芎10g、白芍20g、桃仁10g、红花10g等药材。每日1剂，加水500ml，煎汤300ml，上下午各150ml，服用至术后6月，再依据病情需要决定后续是否服用。

1.6  观察指标及其检测、评价方法

1.6.1  基线资料：患者的年龄、性别、Child-Pugh分级、脾亢分级、

1.6.2  肝功能计量资料：患者依次在手术前、手术后第7、14d由专人采集空腹静脉血3~5mL，使用生化分析仪（H7600-120E型，日立公司）对谷丙转氨酶（Alanine Transaminase，ALT）、谷草转氨酶（Aspartate Transaminase，AST）、总胆红素（Total Bilirubin，TBIL）、白蛋白（Albumin，ALB）进行检测。

2 统计分析

使用SPSS 25.0软件进行统计分析，计量资料若符合正态分布则以±s来表示，两组间进行比较时采用两独立样本t检验，组内比较就运用配对t检验；要是不满足正态性就采用秩和检验。以例数和百分数（%）表示计数资料，其比较运用c2检验或者Fisher确切概率法。P＜0.05，则代表差异具有统计学意义。

3 结果

3.1两组基线数据比较

表1  两组基线资料比较，计数资料（`x±s），计量资料[例(%)]

注：2组患者在性别、年龄、Child分级、脾亢程度方面P值＞0.05，差异无统计学差异。

3.2两组肝纤四项比较

           表2  两组治疗前后肝纤四项比较（`x±s）

注：＃表示，两组间比较P＜0.05；＊表示与术前比较P＜0.05。 

注：2组术后并发症P＜0.05，差异有统计学意义

  肝纤维化是慢性肝病发展到一定阶段，肝脏在长期遭受损害的情况下出现的一种特殊愈合反应，这一过程在慢性肝病朝着肝硬化发展进程里相当关键。肝纤维化是由于多种因素，像是病毒感染、免疫方面出现紊乱等，造成肝内结缔组织增生情况异常，使得肝内弥漫性细胞外基质沉淀过多的一种病理状态，在这一过程中肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)起着重要作用。肝星状细胞是主要的胶原生成细胞，其活化已在肝纤维化的发病机理中得到证实。肝纤维化是HLD患者肝脏主要病理改变，是肝硬化及终末期肝病的早期阶段，是可逆过程，对于肝硬化及HLD患者的治疗，肝纤维化的改变需要我们长期监测和观察，也是我们治疗的关键。但对于HLD合并门静脉高压症和脾亢，脾切除往往是必须的。内科保守治疗已经无法取得令人满意的疗效，甚至是无效。但通过脾脏的切除，解除了脾脏对骨髓增生的抑制，改善了HLD患者血三系细胞，使之继续获得内科祛铜治疗的机会，并获得长期生存的可能。我们在偶然的临床实践中发现，脾脏的切除，不仅血三系细胞得到改善。而且随着时间的推移，在麻醉和手术的双重打击代偿过后，患者的肝功能往往能得到一定程度的好转。探究其根源，我们认为其可能与脾动脉盗血综合征病理现象的改变有关，这同国外的研究想吻合。

  综上所述，脾切除术后序贯健脾活血中药能改善肝功能，改善肝纤维化，降低术后并发症的发生，但对其具体作用机制及研究尚未明确，有待进一步研究。我们设想，在HLD处于门静脉高压症和脾亢阶段，我们通过脾脏的切除，对部分病人能起着延缓肝硬化和恢复肝功能的作用，对避免终末期肝移植以及远期生存都极为有益。也为外科治疗门静脉高压症阶段的肝硬化提供了新思路和新方法。

参考文献：

[1] Wilson, SAK. (1912). Progressive lenticular degeneration: A familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain 34:295–507.

[2]Tanzi RE,PetrukhinK,Chernov I, Pellequer JL, Wasco W, Ross B, et al. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat Genet. 1993; 5:344–50.

[3]Strickland GT, Chang NK, Beckner WM (1972) Hypersplenism in Wilson's disease. Gut 13: 220–224.

[4]Litwin T , Czonkowska A , Socha P. Oral Chelator Treatment of Wilson Disease: d-Penicillamine - ScienceDirect[J]. Clinical and Translational Perspectives on WILSON DISEASE, 2019:357-364.

[5] Ferenci P. Diagnosis of Wilson disease.[J]. Handbook of Clinical Neurology, 2017,142(14):171-180.

[6]侯钰,孙广新.门脉高压症脾功能亢进的诊断分级标准及临床意义[J]. 现代中西医结合杂志,2009,18(29):3603-3603.

[7]胡高斌,于庆生,潘晋方,等.精准脾切除术在乙肝肝硬化、肝豆状核变性合并脾功能亢进治疗中的应用观察[J].山东医药,2019,59(21):51-53.

[8]郭彬彬,于庆生,沈毅,等.肝豆状核变性合并脾亢患者脾切除前后血小板变化及其临床意义[J].辽宁中医药大学学报,2019,21(02):134-137.DOI:10.13194/j.issn.1673-842x.2019.02.036.