孕期升高的血AMH诱导子代生殖缺陷机制的研究进展

摘要：PCOS孕妇血AMH 水平显著高于正常孕妇，且孕期升高的血 AMH可通过多种机制导致子代生殖缺陷，表现出月经紊乱、生育力下降等PCOS样表型。目前PCOS孕妇孕期升高的血 AMH 诱导的子代生殖缺陷的机制尚不清楚，本文对有关机制进行综述，为PCOS的防治提供理论依据。

PCOS是常见的内分泌代谢紊乱性疾病，是无排卵性不孕症最常见的原因。PCOS典型的生化特征是血清睾酮和LH水平升高、LH和FSH比值升高。AMH主要产生于卵巢颗粒细胞，是卵泡发育的调节因子。据研究，PCOS患者卵泡液和血清中AMH水平分别是正常女性的5倍和3倍，且血睾酮的水平和生殖功能障碍的严重程度与血AMH水平呈正相关[1]。

PCOS孕妇子代出现PCOS样表型风险增高

据研究，PCOS患者子代患PCOS的风险是正常女性的5倍[2]，且PCOS患者整个孕期血AMH及雄激素水平均高于正常孕妇，PAMH小鼠模型中，产前暴露于升高的血AMH，雌性子代小鼠出现了发情周期紊乱和生育力的下降。

孕期升高的AMH影响胎盘激素的合成与分泌，导致宫内高雄激素环境

研究发现[2]，孕期升高的血AMH可与胎盘的AMHR2结合，抑制编码芳香化酶的Cyp19a1和Hsd3b1的表达，减少睾酮转化为雌二醇，升高血睾酮水平，从而形成宫内高雄激素的环境。

孕期升高的AMH激活母体GnRH神经元，导致宫内高雄激素环境

PAMH模型中[2]，外周AMH通过激活母鼠GnRH神经元，使母鼠LH水平升高，升高的LH刺激卵巢间质细胞和卵泡膜细胞合成更多雄激素，并出现HPO轴各水平的改变：血AMH水平升高，GnRH神经元持续过度激活，血LH水平升高，睾酮升高。

宫内高雄激素致下丘脑 Kiss1系统异常，从而影响GnRH脉冲频率

Kisspeptin是由KISS1基因编码的多肽，通过与GnRH神经元表面的GPR54结合，促进GnRH的合成并释放。研究显示PCOS患者血Kisspeptin水平升高，血Kisspeptin水平与血LH水平呈正相关[3]。PAMH模型中，其下丘脑内Kisspeptin阳性细胞的数量有所增加[2]。

宫内高雄激素可通过编程胎儿基因，导致成年后PCOS

研究发现高雄激素可诱导AMH基因低甲基化使其过度表达，进而抑制 FSH 促卵泡发育作用，引发无排卵，且AMH与睾酮和LH的血清浓度呈正相关[4]。另外高雄激素可直接调控胎儿HPO轴的基因表达，导致成年后卵巢多囊样改变，并出现胰岛素抵抗等代谢问题。

GnRH拮抗剂可阻止子代出现PCOS样表型

PAMH模型中，孕鼠注射AMH同时联用GnRH拮抗剂，可完全阻止子代雌鼠出现上述PCOS样表型，可恢复正常发情周期、降低睾酮和 LH 水平、纠正大脑男性化特征[2]。

 PCOS对女性的健康、生育能力及生活质量均存在多方面影响，但其病因目前仍不明确。目前研究发现孕期升高的血AMH水平导致宫内高雄激素环境，胎儿暴露于过量雄激素可出现生殖缺陷，而GnRH拮抗剂可阻止子代出现PCOS样表型，对于体重正常且LH水平偏高的PCOS患者而言，通过药物拮抗作用调控GnRH-LH分泌，成为一种极具潜力的治疗策略。

参考文献

[1]Stamatina I, Kelsey T W, Anderson R A, et al. Can anti-Mullerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 98(8):3332-3340.

[2]Tata B, Mimouni N, Barbotin A L, et al. Elevated prenatal anti-Müllerian hormone reprograms the fetus and induces polycystic ovary syndrome in adulthood[J]. Nature Medicine, 2018, 24(6):834-846.

[3]Wang T, Han S, Tian W, et al. Effects of kisspeptin on pathogenesis and energy metabolism in polycystic ovarian syndrome (PCOS)[J]. Gynecological Endocrinology, 2019, 35(9):807-810.

[4] Panagiota F , Roy H .Is foetal hyperexposure to androgens a cause of PCOS?[J].Human Reproduction Update, 2017(4):1.DOI:10.1093/humupd/dmx013.