二甲双胍治疗多囊卵巢综合征不孕患者的临床疗效探讨

摘要：目的：探讨二甲双胍治疗多囊卵巢综合征不孕（PCOS）患者的临床疗效及对性激素水平、胰岛素抵抗和代谢指标的影响。方法：选取2022年12月至2024年12月期间我院收治的50例PCOS不孕患者作为研究对象，所有患者均给予二甲双胍治疗，比较治疗前后性激素六项（包括黄体生成素、卵泡刺激素、血清睾酮、雌二醇、孕酮、泌乳素）、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白及血糖水平的变化。同时观察排卵率、妊娠率和不良反应发生情况。结果：治疗后，患者黄体生成素、血清睾酮、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白及血糖水平均显著降低，差异有统计学意义。排卵率显著提高，妊娠率有所增加，不良反应发生率较低。结论：二甲双胍能有效改善PCOS不孕患者的性激素水平、胰岛素抵抗状态和代谢指标，提高排卵率和妊娠率，且安全性良好，具有重要的临床应用价值。

关键词：二甲双胍；多囊卵巢综合征；不孕症；性激素；胰岛素抵抗；临床疗效

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的内分泌疾病之一，也是不育症的常见原因，全球患病率约5%–10%，以高雄激素血症、排卵功能障碍及卵巢多囊样改变为临床表现，可出现月经不规则、多毛、痤疮、肥胖、不孕，同时伴发胰岛素抵抗、糖脂代谢异常等代谢紊乱，可增加2型糖尿病、心血管疾病、子宫内膜癌等发生率，其核心发病机制为胰岛素抵抗，在50%–70%的PCOS患者中存在胰岛素抵抗，导致高胰岛素血症，促进雄激素生成过多，直接作用于卵巢促其生成雄激素，还可抑制性激素结合球蛋白使游离睾酮浓度增加[1]。此外，胰岛素抵抗还可影响下丘脑–垂体–卵巢轴的功能，加重不规则排卵和卵巢多囊样改变[2]。不孕是PCOS的重要特征，也是最常见的临床表现。由于绝大多数PCOS不孕是由不排卵导致的，除了不规则排卵，卵母细胞质量及子宫内膜容受性的变化也能导致不育。其治疗目前常常包括生活方式干预和应用促排卵药物、胰岛素增敏剂、辅助生殖技术[3]。但传统的治疗方法对于一部分女性效果不佳。作为胰岛素增敏剂，二甲双胍可诱导AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)活性，进而增强胰岛素敏感性，降低胰岛素血症，减少雄激素合成，恢复排卵功能。有学者表明，单独或联合促排卵剂可以增加排卵率、妊娠率，还可减少早期流产；同时二甲双胍能有效改善体重、脂代谢和心血管风险参数。虽然有充足证据认为二甲双胍可以应用于PCOS的治疗，但其在临床实践中还有待完善。本研究通过统计50例PCOS不孕患者的资料，探讨二甲双胍对性激素、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗及代谢参数的影响，为进一步完善二甲双胍在PCOS患者中的临床治疗提供更大的证据。

1.资料及方法

1.1一般资料

选择2022年12月至2024年12月间我院收治的50例PCOS不孕患者为研究对象。入选50例患者年龄22-34岁，平均27.65±3.12岁；不孕时间1-8年，平均4.38±1.76年；体质量指数19.2-31.5kg/m²，平均25.84±3.27kg/m²。所有患者的基线资料见表1。

纳入标准：(1)诊断符合PCOS标准；(2)年龄20～35岁；(3)近3个月未用过激素类药物或胰岛素增敏剂。

排除标准：（1）合并其他内分泌疾病如甲状腺功能异常、高泌乳素血症等；（2）肝肾功能不全（ALT、AST＞正常上限1.5倍或eGFR＜60 ml/min）；（3）心功能不全；严重贫血或血液系统疾病。

 表1：研究对象基线资料 [n（%）,n=50,x̄±s]

1.2方法

本研究为前瞻性自身前后对照研究。所有入组患者均服用二甲双胍治疗（规格：0.5g/片），起始剂量：0.5g/次，每日1次，进食时服用，根据病人耐受度1周后将剂量增至0.5g/次，每日3次，维持治疗；治疗时间为6个月。治疗期间，每4周随访1次，了解患者的服药依从性、副反应及月经情况。对闭经病人治疗前给黄体酮注射液20mg/日，肌注，连用3天后发生撤退性出血即开始治疗。

1.3观察指标

（1）治疗前后的性激素六项测定：黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、血清睾酮（T）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、泌乳素（PRL）。（2）治疗前后的血糖代谢指标检测：空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、糖化血红蛋白（HbA1c）：空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法测定；空腹胰岛素采用化学发光免疫分析法测定；HOMA-IR计算公式：空腹胰岛素（μU/mL）×空腹血糖（mmol/L）/22.5；糖化血红蛋白（HbA1c）采用高效液相色谱法测定。（3）治疗前后的排卵及妊娠情况监测。（4）不良反应观察：统计用药过程中出现的所有不良反应，包含胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、纳差）。

1.4统计学分析

采用SPSS26.0统计学软件，对本研究数据进行处理，“x̄±s”表示计量，行t检验；（n,%）表示计数，行x²检验，P＜0.05表示数据比较有统计学差异。

2.结果

2.1 性激素水平变化

治疗后，患者性激素水平较治疗前有显著改善。其中，LH从治疗前的12.76±3.45 IU/L降至7.82±2.13 IU/L；T从3.58±0.87 nmol/L降至2.01±0.62 nmol/L；P＜0.05。FSH治疗前后无明显变化（P＞0.05）。E2和P水平治疗后略有下降，P＞0.05。PRL从18.76±5.34 μg/L降至16.45±4.87 μg/L，P＜0.05，见表2。

表2性激素水平变化 [n=50,x̄±s]

2.2代谢指标变化

治疗后，患者各项代谢指标均显著改善。FINS从15.87±4.23 mIU/L降至10.34±3.12 mIU/L；HOMA-IR从4.12±1.05降至2.21±0.76，P＜0.05。FPG从5.78±0.67 mmol/L降至5.12±0.54 mmol/L；HbA1c从6.12±0.45%降至5.68±0.38%；P＜0.05，见表3。 

表3：治疗前后性激素水平比较 [n=50，x̄±s]

2.3排卵和妊娠情况

治疗后50例患者中，有38例恢复规律排卵，排卵率为76.00%。其中26例为自然排卵，12例在给予人绒毛膜促性腺激素后排卵。治疗后6个月内，有18例患者获得临床妊娠，妊娠率为36.00%。其中早期自然流产2例，继续妊娠16例，无多胎妊娠发生，见表4：

表4 排卵和妊娠情况 [n（%）]

2.4不良反应

治疗期间，5例患者出现轻度胃肠道不适，其中3例表现为恶心，2例表现为轻度腹泻，发生率为10.00%。所有不良反应均为轻度，未影响治疗连续性，经对症处理或自行适应后缓解。无严重不良事件发生。 

3.讨论

3.1二甲双胍对性激素水平的影响

高雄激素血症是PCOS的主要病理生理改变之一。本研究中，经6个月二甲双胍治疗后，患者血清LH和T水平明显下降，与既往不少研究结果一致。二甲双胍降低雄激素水平是其改善胰岛素抵抗的结果，胰岛素抵抗和高胰岛素血症通过多种机制促进雄激素生成，即通过增加卵巢FSH细胞的CYP46A1和CYP27A1等活性从而促进雄烯二酮和睾酮的合成，降低肝合成的SHBG提高游离睾酮，增加LH对卵巢FSH的刺激。本研究中治疗后PRL水平下降虽幅度不大但有统计学意义。PCOS常常伴随轻度高泌乳素血症，机制可能是由于雌激素刺激泌乳素细胞、多巴胺张力降低等原因，而二甲双胍可能通过改善胰岛素抵抗而间接影响下丘脑—垂体—卵巢轴的功能影响泌乳素的分泌，也可能是垂体细胞直接作用影响泌乳素。本研究中E2水平和FSH治疗前后变化均无统计学差异，与部分研究结果不一致，可能与样本量小、研究周期短或人群的基线情况不同有关，也可能由于二甲双胍对雌激素的影响受患者体质量、胰岛素抵抗程度、治疗时间等因素影响[4]。

3.2二甲双胍对代谢指标的影响

本课题研究发现，二甲双胍可显著改善患者PCOS患者的胰岛素抵抗状态，降低患者空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、空腹血糖和糖化血红蛋白水平，这与其报道的二甲双胍药理作用相符合。二甲双胍主要是通过激活AMPK通路，抑制肝脏的糖异生、增强外周组织(主要是肌)对葡萄糖的摄取和利用、改善胰岛素敏感性的机制发挥作用。虽研究中纳入的患者均为无糖尿病，且基线血糖水平也仅有上限或轻度升高者，然而二甲双胍仍具有较为显著的降糖作用，PCOS患者的糖尿病前期已存在明显的糖代谢异常，因此早期进行干预可能有利于2型糖尿病预防和延缓其发生[5]。

3.3二甲双胍对生殖功能的影响

本组研究中，二甲双胍治疗后排卵率为76.00%，妊娠率为36.00%，均明显高于治疗前，提示二甲双胍可改善多囊卵巢综合征患者排卵功能，提升患者的受孕能力。首先，二甲双胍可改善患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症，从而消除胰岛素对卵巢产生雄激素生成的刺激，改善患者正常的卵泡发育环境。其次，通过降低高浓度的雄激素水平而改善下丘脑-垂体-卵巢轴反馈机制，恢复正常的促性腺激素分泌模式[6]。另一方面，二甲双胍还可以直接作用于卵巢颗粒细胞及卵泡膜细胞，调节类固醇激素生成的关键酶活性及表达。有研究证实二甲双胍可改善子宫内膜的容受性，降低患者出现早期流产的风险，其机制可能通过改善子宫内膜胰岛素的信号传导、调节子宫内膜雄激素受体及雌激素受体的表达、降低子宫内膜的炎症反应等[7]。

3.4二甲双胍的安全性和耐受性

本研究中二甲双胍不良反应发生率为10.00%，以胃肠道症状为主，无严重不良事件，说明二甲双胍治疗多囊卵巢综合征患者安全，这与二甲双胍的良好安全记录相符，二甲双胍作为2型糖尿病一线药物已有数十年的临床使用经验，安全性良好。孕期二甲双胍安全性的问题从以前有争议到近年得到支持，孕期使用二甲双胍并不提高大体结构畸形的危险性，甚至可能降低一些妊娠并发症如妊娠期糖尿病、子痫前期的危险性。

综上所述，二甲双胍能有效改善多囊卵巢综合征不孕患者的性激素水平、胰岛素抵抗状态和糖代谢指标，显著提高排卵率和妊娠率，且安全性良好，值得临床借鉴。

参考文献

[1]姚馨悦,肖燕,高珊,等.均衡营养素膳食联合二甲双胍治疗对多囊卵巢综合征患者糖脂代谢影响的研究[J].中华糖尿病杂志, 2024, 16(07):762-769.

[2]尚缜邈,王君梅,邢素娟,等.二甲双胍治疗多囊卵巢综合征不孕患者的临床疗效[J].中国临床药理学杂志, 2023, 39(2):173-177.

[3]陈晶.二甲双胍联合地屈孕酮治疗多囊卵巢综合征不孕症的临床效果[J].临床合理用药杂志, 2024, 17(34):129-131.

[4]刘正爱.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征不孕的疗效及其对患者内分泌性激素和代谢的影响分析[J].系统医学, 2023, 8(1):163-166.

[5]何田,钟梅.二甲双胍联合D-手性肌醇治疗胰岛素抵抗多囊卵巢综合征的临床效果[J].医药前沿, 2024, 14(33):86-88.

[6]沈蓓蘭.二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征伴不孕症患者的临床疗效研讨[J].实用妇科内分泌电子杂志, 2023, 10(23):67-69.

[7]牛益璐,郭小伟.二甲双胍联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征患者的效果[J].中国民康医学, 2024, 36(24):45-48.