神经纤毛蛋白1、C-MET在不同临床病理特征的非小细胞肺癌中的表达特点及与肿瘤血管生长的关系

【摘要】目的：分析非小细胞肺癌（NSCLC）不同病理特征下的神经纤毛蛋白1（NF1）与C-MET表达特点，评估其与肿瘤血管生长间存在的关系。方法：选择2020年12月至2022年12月间入院治疗的87例NSCLC患者，以此作为患病组；选取同期入院的健康体检者87例作为参照组，经免疫组化对比组间蜡块组织的阳性表达率以及微血管密度（MVD）值差异，评价NF1阳性表达、C-MET阳性表达、MVD值与肿瘤血管生长的关联性。结果：患病组的NF1、C-MET阳性表达率与MVD值高于参照组，且以上指标与淋巴结转移、肿瘤分化、脉管浸润、Ki67表达与胸膜侵犯相关（P＜0.05）。此外，NF1阳性、C-MET阳性、MVD值两两正相关（P＜0.05）。结论：NSCLC患者普遍存在NF1/C-MET高表达，且能加快肿瘤血管生长速度，对肿瘤进展有正向促进作用。

【关键词】神经纤毛蛋白1；C-MET；非小细胞肺癌；表达特点；肿瘤血管生长

NSCLC是最常见的肺癌类型，具有比较高的病发率以及死亡率。目前，该病的治疗方法多样，临床疗效有所提升，但预后欠佳，因此需要寻找新的治疗靶点[1]。NF1和C-MET是肿瘤进展的参与性蛋白，其中，NF1属于肿瘤抑制基因，其突变与多种肿瘤发病相关，包括NSCLC。C-MET属于受体酪氨酸激酶，其在肿瘤细胞增殖、迁移以及浸润过程中均有关键作用。二者在NSCLC中的表达与肿瘤的病理特征和预后具有相关性。为此，本研究选取87例NSCLC患者，分析NF1和C-MET与肿瘤血管的生长间关系，并评价其在不同病理特征下的表达情况。

1资料与方法

1.1 一般资料

患病组为2020年12月至2022年12月间入院治疗的87例NSCLC患者，男患47例，女患40例；年龄为43岁至79岁，均值（55.26±2.17）岁。参照组为87例同期入院的健康体检者，男性45例，女性42例；年龄为41岁至77岁，均值（55.14±2.08）岁。数据经对比后，记为P＞0.05。

1.2 方法

采集所有受试者的肿瘤组织，对组织标本行甲醛固定处理，而后石蜡包埋并切片，合理选择染色剂的稀释比例，以此获得最佳的染色效果。选用DAB染色剂，经免疫组化法测定CD34、NF1以及C-MET。所有检验操作由同位医生完成，统一购买同厂家、同批次试剂，以防结果误差。

1.3 观察指标

NF1与C-MET阳性表达即染色后细胞呈现棕黄色颗粒，先将显微镜倍数调为10*10，发现肿瘤最密集区后，倍数调为40*10，测量全视野内的阳性染色肿瘤数量、总肿瘤数量，阳性率不低于25%即为表达阳性，算10个视野，并取均值。MVD的检测方法为：可见CD34阳性细胞丛以及细胞分枝，则判定为存在新生血管/血管。将显微镜调为10*10倍数，发现血管密度最高的10个区域后，倍数调成40*10，算出各视野的血管数量，取MVD均值。评价以上指标与淋巴结转移（有、无）、肿瘤分化（中低、高）、脉管浸润（有、无）、Ki67表达（＜25%，≥25%）与胸膜侵犯（有、无）的关系。

1.4 统计学分析

数据处理经由SPSS28.0软件完成，计量数据经t值对比与检验，计数数据经x2值对比与检验，统计学有意义则P值不足0.05。

2结果

2.1 两组受检者的各项指标比较

患病组的阳性表达率与MVD值均高出参照组（P＜0.05）。

表1 两组受检者的各项指标比较[n/%，x̄±s]

2.2 患病组不同病理特征下的NF1/C-MET阳性表达与MVD值比较

NF1/C-MET阳性表达、MVD值与不同病理特征具有相关性（P＜0.05）。具体而言，伴有淋巴结转移、肿瘤分化度低、伴有脉管浸润、Ki67表达增加、伴有胸膜侵犯的NF1/C-MET阳性表达率更高，且MVD值增幅更大。

表2 不同病理特征下的NF1/C-MET阳性表达、MVD值比较[n/%，x̄±s]

2.3 分析NF1阳性、C-MET阳性与MVD值的相关性

NF1阳性、C-MET阳性间具有正相关关系，r值为0.486.P＜0.01；NF1阳性、MVD值间具有正相关关系，r值为0.448，P＜0.01；C-MET阳性、MVD值间具有正相关关系，r值为0.494，P＜0.01。

3讨论

NSCLC是比较常见的恶性肿瘤，约占肺癌患者的85%。与小细胞肺癌相比，NSCLC的生长速度相对较慢，其肿瘤体积更大，扩散能力更广泛。NSCLC的发病机制与吸烟、有害气体吸入、化学物质接触、肺部疾病等多种因素相关[2]。以上因素可能导致肺部细胞的DNA损伤和突变，使正常细胞逐渐转变为癌细胞。NSCLC症状通常在癌症晚期才显现，包括持续性咳嗽、咳痰、呼吸困难和反复呼吸道感染等。

NF1和C-MET是与NSCLC密切相关的蛋白。其中，NF1编码的蛋白神经纤毛蛋白1是具有负调节活性的肿瘤抑制蛋白[3]。NF1蛋白通过其GTPase活性负调节RAS蛋白家族的活性，从而抑制细胞增殖，加快细胞分化。NF1基因的突变或缺失会导致NF1蛋白功能丧失，从而增强肿瘤细胞的繁殖能力。NF1的突变在NSCLC中相对常见，并且与恶性程度、淋巴结转移和预后等临床病理特征密切相关[4]。C-MET的配体是肝细胞生长因子，其信号通路在肿瘤细胞的增殖、迁移等过程中发挥显著作用。过度激活的C-MET通路与肿瘤的发生、进展和预后不良相关。在NSCLC中，C-MET的突变、基因扩增和高表达等变异形式可被明确观察到。以上变异导致C-MET信号通路的激活，促进肿瘤细胞快速生长，并且与NSCLC的耐药性和复发有关。基于以上观点，本研究分析不同病理特征的NSCLC患者，其NF1以及C-MET的表达情况，评估以上指标与血管生长的关系。

结果显示，患病组的NF1阳性率、C-MET阳性率与MVD值较比于参照组更高（P＜0.05），说明以上指标可参与到肿瘤生长。且NF1阳性率、C-MET阳性率、MVD值与不同病理特征具有相关性（P＜0.05）。说明以上指标可以通过协同作用加快肿瘤生长速度。原因是NF1以及C-MET均可加快肿瘤细胞繁殖速度，使肿瘤细胞表现出更高的突变率，且以上指标均可生成较多的血管内皮生长因子，进而促进肿瘤血管生长。具体分析，NSCLC伴有淋巴结转移、脉管浸润与胸膜侵犯时，以上指标的表达水平更高，说明以上指标可以促进淋巴结转移，使肿瘤细胞侵犯脉管与胸膜，为肿瘤血管生长提供有利条件。肿瘤分化度低，以上指标的表达水平高，说明指标与肿瘤分化关联性，可通过指标测定预估肿瘤分化程度。Ki67表达增加，以上指标的表达水平也有所提升，原因是NSCLC细胞增殖活性显著增加，而细胞凋亡受到抑制，会导致NF1/C-MET表达水平与MVD值提升，而Ki67属于核蛋白，广泛用于评估细胞增殖活性[5]。此外，研究可见，NF1阳性、C-MET阳性、MVD值两两正相关（P＜0.05）。原因是NF1的缺失或突变会导致C-MET信号通路被过度激活，从而诱导肿瘤细胞增殖。所以，在NSCLC患者中，NF1阳性肿瘤细胞多伴随C-MET阳性表达。且NF1突变与血管内皮细胞的异常增殖和血管生成增加相关。因此，NF1阳性肿瘤的MVD值升高。此外，过度激活的C-MET通路可促进内皮细胞大量增殖，并形成管腔，从而生成新血管。因此，在NSCLC患者中，C-MET阳性肿瘤也会合并MVD值升高。

综上，NF1、C-MET与NSCLC患者的病理特征具有相关性，且能共同促进肿瘤血管生长，可作为该病的常用评估指标。

参考文献

[1]周金和,叶志青.血清神经纤毛蛋白1在早期老年非小细胞肺癌患者中改变及临床价值[J].中国老年学杂志,2021,41(8):1625-1628.

[2]张新友,侯小花,石冰心.贞芪扶正胶囊联合吉西他滨和顺铂化疗方案对晚期非小细胞肺癌患者血清神经纤毛蛋白1、B7-H3水平的影响[J].癌症进展,2020,18(18):1896-1898,1902.

[3]王金爽,黄建国,张建华,等.人非小细胞肺癌中神经纤毛蛋白1表达及其与临床病理特征和预后的关系[J].肿瘤,2018,38(5):452-459.

[4]陈艳伟,韩正祥.NRP-1的生物学特征及其在非小细胞肺癌发生、发展中的作用[J].肿瘤药学,2020,10(1):6-11.

[5]杨雯,杜雯雯,张杨,等.CPNE1通过c-MET调控非小细胞肺癌的增殖[J].实用癌症杂志,2020,35(3):356-359.