小儿侵袭性肺曲霉病合并乙型流感病毒感染致多系统损害1例

侵袭性肺曲霉病（Invasive Pulmonary Aspergillosis，IPA）是由曲霉菌侵入肺实质引起的严重感染，以组织坏死、菌丝浸润和快速进展为特征，病死率高。本病好发于免疫缺陷者，但近年非免疫缺陷人群发病也逐渐增多[1]。其临床表现及影像学缺乏特异性[2]，易致误诊或漏诊，增加病死率。本文报告一例初诊乙型流感合并细菌感染致多系统损害、经规范治疗效果欠佳的免疫功能正常患儿，最终经支气管镜肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid ，BALF）病原体靶向基因测序（Targeted Next-Generation Sequencing，tNGS）确诊为IPA。旨在探讨IPA合并流感感染患儿的临床特点与治疗策略，提高临床早期识别与干预能力。

案例介绍

男童，3岁9月，因“发热1周，咳嗽、腹泻3天”入院。2024年3月21日出现发热，热峰39.4℃，当地医院诊断流感病毒混合细菌感染，予头孢曲松及奥司他韦颗粒等治疗后体温无好转，3月25日出现咳嗽、腹泻、纳差、精神反应差，3月27日至我院诊治，检查：白细胞（WBC）计数、淋巴细胞绝对值（LY#）均下降，心肌酶谱偏高（表1），乙型流感病毒抗原阳性，血钾3.2mmol/L（3.7-5.2mmol/L），胸片显示两侧肺炎并部分实变，予奥司他韦颗粒、补钾等治疗，患儿体温难以下降，剧烈咳嗽，伴有气促、口唇发绀、腹泻、纳差，3月28日住院治疗。

既往史：患儿有G-6-PD缺乏史，居住场所墙体经常霉变，既往体健。

体格检查：未吸氧下，体温38.1℃，脉搏120次/分，呼吸34次/分，血压113/58mmHg，血氧饱和度（SPO₂）90%-93%（95%-100%），精神反应差，口唇紫绀，双肺呼吸音粗，闻及痰鸣音。

辅助检查：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酸酶同工酶（CKMB）、乳酸脱氢酶（LDH）、α-羟基丁酸脱氢酶（HBD）升高，总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）下降（表1），降钙素原0.32ng/ml(0-0.05ng/ml)，血沉14mm/h(0-10mm/h)，铁蛋白3386ng/ml(30-400ng/ml)，G试验、GM试验、痰培养、血培养、大便培养均阴性，肺炎支原体、百日咳杆菌、呼吸道合胞病毒核酸均阴性，免疫功能、血钾、中性粒细胞、超敏C反应蛋白无异常。

3月28日胸部CT影像结论：1.两侧肺炎并多发实变。2.两肺门影增宽，考虑淋巴结肿大（图1）。3月29日胃肠道彩超提示：1.腹腔肠管积气较多；2.腹腔积液（最大深度为1.5cm）。肝胆脾胰彩超无异常。

  4月1日支气管镜检查：所及支气管粘膜中等量白色分泌物附着。术后BALF-GM 2.857（≥1.0阳性），BALF-tNGS显示：烟曲霉（序列数35389，浓度>1.0x10^6copies/mL）及乙型流感病毒（序列数5395，浓度>4.5x10^5

copies/mL），BALF培养出少量烟曲霉。

治疗和转归：患儿乙流感染后病情迅速进展，致多系统损害，疑合并细菌感染，初诊为1、肺炎并多发实变2、乙型流感病毒感染3、低氧血症4、多系统损害（肝功能损害、心肌损害、白细胞减少、小儿肠炎、低钾血症），予吸氧，奥司他韦颗粒抗病毒，哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染，护肝，营养心肌细胞等综合治疗，患儿SPO₂>95%，无发绀、发热、腹泻、恶心、纳差，血钾正常，但咳嗽仍剧烈，停止吸氧后出现呼吸急促伴SPO2下降，后经支气管镜检查及BALF-tNGS、BALF-GM最终患儿确诊为1.侵袭性肺曲霉病2.乙型流行性感冒3.低氧血症4.多系统损害（肝功能损害、心肌损害、白细胞减少、小儿肠炎、低钾血症）。经临床药师会诊后，患儿口服伏立康唑片治疗。经综合治疗患儿偶有单声咳嗽，无其他不适，复查血常规、铁蛋白正常，肝功能及心肌损害指标明显好转（表1），临床治愈出院。

出院后患儿完成6周伏立康唑抗真菌疗程。随访期间无咳嗽、气促、发热等不适，血常规、肾功能、血药浓度均正常，心肌酶及肝功能逐步恢复（表1）。4月23日胸部CT提示两肺病灶较前吸收。后续多次电话随访均未见异常，患儿预后良好，无后遗症。

表1  WBC、LY#、肝功能、心肌酶的动态变化

图1 CT影像学

图注：A、B 2024年3月28日 胸部CT影像学；C、D 2024年4月23日 胸部CT影像学讨论

IPA的临床表现多样，包括咳嗽、咳痰、发热、咯血和呼吸急促等，与细菌性肺炎等常见肺炎类型无明显差异；影像学上，X线胸片可显示以胸膜为基底的多发楔形阴影、结节、肿块或空洞，胸部CT可见晕轮征、新月体征[2，4]，但这些征象特异性较低[2]。传统诊断“金标准”为病原培养或组织病理学，但前者耗时长、敏感性低，且烟曲霉作为条件致病菌，痰或BALF培养阳性难以区分定植与感染[4，7]；后者虽可靠，却属有创操作，急性期重症患儿常无法耐受。目前血清及BALF的GM检测在特异性方面相当，均有助于早期诊断，而BALF-GM敏感度更高，优于传统微生物学和组织学方法。因此，对疑似IPA的患者应尽早行支气管镜检查，并进行BALF-GM与BALF-tNGS检测，尤其BALF-tNGS可一次性筛查真菌、细菌、病毒及耐药基因，对混合感染[4]或存在假阳性干扰因素的患者更具优势[3]，在IPA早期诊断中发挥关键作用。

IPA的发生受宿主免疫状态及真菌毒力与暴露量的共同影响[4]。烟曲霉感染传统上被认为是一种主要累及免疫功能低下人群的机会性感染[3]，在免疫正常宿主中罕见且多系统损害更为少见。本例患儿虽无免疫缺陷基础，但长期处于霉变环境致使气道持续吸入烟曲霉孢子[2]，致其定植于肺部，后续乙型流感病毒感染破坏呼吸道黏膜屏障、诱发炎症风暴及免疫紊乱[8]，显著促进了烟曲霉的侵袭性感染。病毒与真菌双重感染可协同抑制免疫细胞功能、诱导氧化应激及凋亡[9-10]，形成协同损伤网络，最终导致该患儿出现呼吸系统（肺炎并多发实变、低氧血症）、消化系统（腹泻、恶心、纳差、肝酶升高、白蛋白下降、腹腔积液）、血液系统（WBC、LY#减少）、心血管系统（心肌损害）、内环境紊乱（血钾降低）等多系统受累表现。早期诊断与及时合理用药是改善预后、降低IPA病死率的核心[6]。

目前临床上伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、两性霉素B、卡泊芬净及米卡芬净均可用于IPA的治疗[7]。2016年美国感染病学会发布的《曲霉病诊治指南》推荐伏立康唑作为曲霉病的首选药物，疗程至少6～12周[5]。用药期间需定期监测肝肾功能，对已出现肝功能等多脏器损害的患者，可邀请临床药师会诊，共同制定安全高效的个体化综合治疗方案，以期提高治愈率、降低病死率。

综上所述，早期诊断与规范治疗是改善IPA预后的关键。即便在无免疫缺陷的患儿中，若存在环境霉变暴露或病毒感染后病情迁延，需高度警惕IPA，应及时通过BALF-tNGS等精准技术明确病原，并尽早启动抗真菌及器官支持治疗，以降低病死及致残风险。

参考文献

［1］徐媛,陈敏,廖万清.中国侵袭性曲霉菌病流行病学现状[J].中国真菌学杂志, 2018,13(01):57-60.

［2］孙梦南.东北地区某医院191例肺真菌病回顾性分析[D].吉林大学, 2024.

［3］何礼贤,邵长周.侵袭性肺曲霉病的分级诊断和治疗[J].中华结核和呼吸杂志,2006,29(5):297-298.

［4］徐恺丽.支气管肺泡灌洗液宏基因二代测序mNGS的微生物多样性在肺曲霉菌感染诊断中的价值[D].浙江中医药大学, 2024.

［5］Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016 Aug 15;63(4):e1-e60.

［6］马丽，陈杭薇，李雪辉，等.肺曲霉菌病的临床研究进展[J].中华医院感染学杂志,2016,26(16):3835-3837.

［7］张迪，武冬梅.一例肺曲霉菌感染患者的抗真菌治疗与药学监护分析[J].中国处方药,2025,23(11):40-42.

［8］赵志刚，刘辉，刘红梅.重症乙型流感病毒性肺炎合并侵袭性肺曲霉菌病的影响因素分析[J].天津医药,2025,53(07):736-740.

［9］时玉霞，周霖，蔡斌，等.2019-2023年上海市某医院儿童流行性感冒的发病特点及固有免疫细胞的变化[J].海军军医大学学报,2025,46(07): 874-880.

［10］武永莉，鲁炳怀.实验室传统检测与宏基因组二代测序在肺部真菌感染诊断中的应用价值[J].华西医学,2022,37(08):1128-1133.