饮食对免疫检查点抑制剂疗效的影响

摘要:免疫检查点抑制剂（ICI）是近些年来被广泛探索的抗肿瘤药物，具有与传统放化疗和靶向治疗不同的机制，为肿瘤患者带来新的希望，但在疗效上有个体差异性。本文论述了饮食通过肠道菌群-免疫轴调节ICI的疗效和机制，以期为探索饮食干预提高免疫疗效提供新思路

 关键词:免疫检查点抑制剂；饮食-菌群-免疫轴；肠道微生物组

引言： 免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICI）通过阻断免疫检查点分子，如抗程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1/PD-L1）、抗细胞毒性T细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）等，来增强免疫系统对癌细胞的攻击能力(1-5)。ICI可以解除部分免疫抑制，重新激活T细胞，以达到杀伤癌细胞的目的(6)。ICI既可单药治疗，也可与其他肿瘤治疗药物进行联合应用。然而，不是所有患者都能从免疫治疗中获益。(7, 8)。

近年来肠道微生物组作为“第二基因组” 的作用逐渐被揭示，其中饮食可通过微生物-免疫-肿瘤轴影响人体代谢，进而影响影响免疫疗效(9)。在临床前与临床研究阶段，肠道菌群被广泛认为在调控局部和全身免疫应答中起到关键作用(10, 11)。2015年，两项独立研究发现，特定肠道微生物可显著增强PD-L1单抗(12)与CTLA-4单抗(13)的抗肿瘤效果，这一突破性进展首次揭示了肠道菌群与免疫检查点抑制剂治疗效果之间的密切联系(14)。在众多微生物组调节因素中，饮食因其可塑性、安全性、可及性和低成本(15)，成为提高ICI疗效的一个重要研究方向。本文综述了饮食干预、益生元和后生元等对ICI疗效的影响机制，旨在为提高ICI疗效提供新思路。

1 高膳食纤维饮食可翻倍提高免疫疗效

MD Anderson开展的一项1/2期随机对照 DIET 试验探索了高膳食纤维饮食(HFDI，每日50g)对黑色素瘤患者免疫治疗疗效的影响。中位随访22.6个月显示：在新辅助/晚期治疗队列(n=20)中，HFDI组的客观缓解率（ORR）高达77%，是对照组（29%）的2倍之多；且新辅助HFDI组无一例复发;在辅助治疗队列(n=19)中，HFDI组的复发率为14%，也低于对照组的33%。安全性方面，HFDI组3-4级毒性发生率与对照组无明显差异(P=0.465)，但HFDI显著改善了皮疹和皮肤瘙痒症状(16)。分析还发现，日膳食纤维摄入量每增加5克，患者疾病进展或死亡的风险可降低30%。此外，动物研究进一步佐证了饮食调节的重要性，喂食益生菌的黑色素瘤小鼠第60天存活率显著低于膳食纤维组（差异约35%） (17)。

2 多不饱和脂肪酸可协同提高免疫疗效

一项在探究腺苷三磷酸柠檬酸裂解酶抑制剂对肿瘤免疫调节影响的实验中，接受Omega-3多不饱和脂肪酸联合PD-L1单抗疗的小组，其肿瘤体积较对照组减少了约120mm3(18, 19)。其作用机制为，摄入的多不饱和脂肪酸可激活巨噬细胞和cGAS-STING先天免疫通路，从而增强T细胞的抗肿瘤功能，最终协同促进ICI的治疗效果。在肝癌模型中，二十二碳六烯酸可通过下调 COX-2 的表达(20)、抑制前列腺素的产生(21)、降低肝癌细胞β-catenin水平等，诱导肝癌细胞凋亡，使培养72小时后的肿瘤活细胞数量减少了90%以上(22)。

3生酮饮食对免疫疗效的影响

生酮饮食通过改变机体能量状态调节T细胞功能，有助于提高肿瘤治疗效果(23, 24)。生酮饮食可减少PD-L1表达，同时增加抗原呈递基因的表达，从而提升抗CTLA-4治疗的疗效。CTLA-4单抗组小鼠60天存活率比CTLA-4单抗治疗联合生酮饮食组低30%左右。在生酮饮食诱导PD-L1降解的过程中，AMPK激酶是关键中介。AMPK磷酸化PD-L1促使其降解，同时促进干扰素和抗原呈递基因的表达。CTLA-4 单抗联合AMPK特异性激动剂，可使小鼠模型的60天生存率比单独使用CTLA-4 单抗组高约35%。因此，AMPK激动剂或生酮饮食，都能增强抗CTLA-4治疗的效果。该研究为临床应用“抗CTLA-4疗法联合生酮饮食或AMPK激动剂”这一策略治疗癌症提供了理论依据(25)。

4 高脂饮食的双面性

高脂饮食诱导T细胞功能障碍与巨噬细胞PD-1表达上调,从而抑制吞噬作用和抗原呈递能力，削弱机体的免疫监视作用(26)。结肠癌小鼠模型中，高脂饮食组的肿瘤体积比低脂饮食组大一倍。研究发现，对高脂饮食组小鼠进行减肥后，可以逆转代谢综合征相关的免疫检查点阻断反应受损现象，并显著降低CD8+T细胞上的PD-1表达水平，最终提升免疫疗效 (27)。因此，高脂饮食通过抑制免疫功能和上调PD-1促进肿瘤生长，而减肥可逆转此效应并增强免疫疗效。然而，一个有趣的现象是，部分肥胖患者因肿瘤免疫原性增强，可能比体重正常者对免疫治疗更为敏感。有数据显示，BMI＞30的人群比体重正常（18.5＜BMI＜24.9）人群的无进展生存期和总生存期翻了至少一倍(28)。高脂饮食源肿瘤对PD-1单抗治疗敏感性更高，因为肥胖小鼠的肿瘤能诱导出更强大的CD8+ T细胞免疫反应。高脂饮食源肿瘤+PD-1单抗组与瘦小鼠源肿瘤+PD-1单抗组相比，前者40天生存率高55%左右。这表明，肥胖对免疫治疗的影响具有双重性，最终效应取决于多种因素的平衡(26, 29, 30)。

5 糖类对于PD-1单抗疗效的影响

有研究表明，微量的三氯蔗糖即可使菌群失调，抑制T细胞功能，导致黑色素瘤患者的ORR下降了30-40%(31)。潜在机制在于，三氯蔗糖可显著降低精氨酸水平，而精氨酸的匮乏会抑制CD8+ T细胞的功能，从而导致PD-1单抗的疗效显著下降。而在小鼠模型中，补充精氨酸或FMT（粪菌移植）后能完全逆转此效应，恢复治疗响应(32)。因此，针对性地补充关键代谢物（如精氨酸），可作为增强免疫应答、逆转治疗耐药的一个重要研究方向。

6 红肉或可增强ICI疗效

有研究发现，高牛羊肉摄入可能增强胰腺导管癌患者的免疫疗效。其机制在于，牛羊肉中的胆碱被肠道菌群代谢后，可生成促炎胺类TMAO（氧化三甲胺）。与单独使用PD-1单抗相比，TMAO联合PD-1单抗治疗能诱导更水平的干扰素，从而增强免疫疗效(33)。TMAO通过激活PERK激酶，诱导肿瘤细胞焦亡，进而促进CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫的激活(34)。此外，饮食中的红肉或其代谢物TMAO，也可能与ICI协同，增强对三阴性乳腺癌的疗效。一项研究发现，TMAO+PD-1单抗组的三阴性乳腺癌患者在第24天时，肿瘤体积较单独使用PD-1单抗组小50% (35)，这也在一定程度上提示红肉具有增强ICI疗效的作用。

讨论：

饮食通过调节菌群-免疫轴显著影响ICI疗效，这一结论已获得多层次证据支持。高纤维、生酮饮食等模式通过富集有益菌群、增加短链脂肪酸产生，增强抗肿瘤免疫反应；高糖饮食则可通过诱导菌群失调而降低ICI疗效；而高脂饮食通过影响T细胞和巨噬细胞，对ICI疗效起增强或削弱的双重作用(36)。因此，精准营养干预有望成为优化免疫治疗的重要辅助手段。

 ICI的应用也带来许多免疫相关不良事件，在使用CTLA-4抑制剂的患者中，免疫相关不良事件的发生率可高达60%，多表现为胃肠道反应、皮肤反应、内分泌紊乱(37)。其机制在于，ICI可通过影响微生物群的抗原交叉反应、肠屏障完整性、免疫环境稳态及其代谢途径(38, 39)，引发1型糖尿病、甲状腺功能减退症等疾病(40)。 FMT、饮食调节和益生菌/益生元的补充等措施，有望预防或减轻上述免疫相关不良事件。

未来需开展随机对照试验，结合多基因组技术（宏基因组、代谢组、免疫组）深入解析饮食-菌群-免疫互作网络，探索饮食减轻免疫相关不良事件的潜力。

1. 中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组. 免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识(2020). 中华内分泌代谢杂志. 2021;37(01):1-16.

2. Wang S, Wang H. Treatment of immune checkpoint inhibitor-related colitis: a narrative review. Transl Cancer Res. 2024;13(12):7002-14.

3. Zhang Y, Chen H, Mo H, Hu X, Gao R, Zhao Y, et al. Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple-negative breast cancer. Cancer Cell. 2021;39(12):1578-93.e8.

4. Snell LM, Xu W, Abd-Rabbo D, Boukhaled G, Guo M, Macleod BL, et al. Dynamic CD4(+) T cell heterogeneity defines subset-specific suppression and PD-L1-blockade-driven functional restoration in chronic infection. Nat Immunol. 2021;22(12):1524-37.

5. Bagchi S, Yuan R, Engleman EG. Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Cancer: Clinical Impact and Mechanisms of Response and Resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223-49.

6. Raskov H, Orhan A, Christensen JP, Gögenur I. Cytotoxic CD8(+) T cells in cancer and cancer immunotherapy. Br J Cancer. 2021;124(2):359-67.

7. Hußtegge M, Hoang NA, Rebstock J, Monecke A, Gockel I, Weimann A, et al. PD-1 inhibition in patient derived tissue cultures of human gastric and gastroesophageal adenocarcinoma. Oncoimmunology. 2021;10(1):1960729.

8. Sharma S, Gibbons A, Saphire EO. Sex differences in tissue-specific immunity and immunology. Science. 2025;389(6760):599-603.

9. Asnicar F, Berry SE, Valdes AM, Nguyen LH, Piccinno G, Drew DA, et al. Microbiome connections with host metabolism and habitual diet from 1,098 deeply phenotyped individuals. Nat Med. 2021;27(2):321-32.

10. Matson V, Chervin CS, Gajewski TF. Cancer and the Microbiome-Influence of the Commensal Microbiota on Cancer, Immune Responses, and Immunotherapy. Gastroenterology. 2021;160(2):600-13.

11. Gopalakrishnan V, Helmink BA, Spencer CN, Reuben A, Wargo JA. The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy. Cancer Cell. 2018;33(4):570-80.

12. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015;350(6264):1084-9.

13. Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015;350(6264):1079-84.

14. Liu X, Lu B, Tang H, Jia X, Zhou Q, Zeng Y, et al. Gut microbiome metabolites, molecular mimicry, and species-level variation drive long-term efficacy and adverse event outcomes in lung cancer survivors. EBioMedicine. 2024;109:105427.

15. Huang J, Gong C, Zhou A. Modulation of gut microbiota: a novel approach to enhancing the effects of immune checkpoint inhibitors. Ther Adv Med Oncol. 2023;15:17588359231204854.

16. Yufan Qiu ND, Yan Jiang, Zoey R. Neale. Clinical outcomes of the DlET study: A randomizedcontrolled phase 2 trial of a high fiber diet interventionin patients with melanoma receiving immunecheckpoint blockade (lCB). Oral at 2025 ASCO Anunal Meeting. 2025;abstract(AB9511).

17. Spencer CN, McQuade JL, Gopalakrishnan V, McCulloch JA, Vetizou M, Cogdill AP, et al. Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response. Science. 2021;374(6575):1632-40.

18. Xiang W, Lv H, Xing F, Sun X, Ma Y, Wu L, et al. Inhibition of ACLY overcomes cancer immunotherapy resistance via polyunsaturated fatty acids peroxidation and cGAS-STING activation. Sci Adv. 2023;9(49):eadi2465.

19. 郝薇. Omega-3多不饱和脂肪酸对人肝细胞和巨噬细胞抗炎作用的实验研究 [博士]2012.

20. Wu T. Cyclooxygenase-2 in hepatocellular carcinoma. Cancer Treat Rev. 2006;32(1):28-44.

21. Smith WL. Cyclooxygenases, peroxide tone and the allure of fish oil. Curr Opin Cell Biol. 2005;17(2):174-82.

22. Lim K, Han C, Dai Y, Shen M, Wu T. Omega-3 polyunsaturated fatty acids inhibit hepatocellular carcinoma cell growth through blocking beta-catenin and cyclooxygenase-2. Mol Cancer Ther. 2009;8(11):3046-55.

23. Lussier DM, Woolf EC, Johnson JL, Brooks KS, Blattman JN, Scheck AC. Enhanced immunity in a mouse model of malignant glioma is mediated by a therapeutic ketogenic diet. BMC Cancer. 2016;16:310.

24. Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE, et al. Caloric Restriction Mimetics Enhance Anticancer Immunosurveillance. Cancer Cell. 2016;30(1):147-60.

25. Dai X, Bu X, Gao Y, Guo J, Hu J, Jiang C, et al. Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade. Mol Cell. 2021;81(11):2317-31.e6.

26. Piening A, Ebert E, Gottlieb C, Khojandi N, Kuehm LM, Hoft SG, et al. Obesity-related T cell dysfunction impairs immunosurveillance and increases cancer risk. Nat Commun. 2024;15(1):2835.

27. Bader JE, Wolf MM, Lupica-Tondo GL, Madden MZ, Reinfeld BI, Arner EN, et al. Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity. Nature. 2024;630(8018):968-75.

28. McQuade JL, Daniel CR, Hess KR, Mak C, Wang DY, Rai RR, et al. Association of body-mass index and outcomes in patients with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis. Lancet Oncol. 2018;19(3):310-22.

29. Wang Z, Aguilar EG, Luna JI, Dunai C, Khuat LT, Le CT, et al. Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade. Nat Med. 2019;25(1):141-51.

30. An Y, Wu Z, Wang N, Yang Z, Li Y, Xu B, et al. Association between body mass index and survival outcomes for cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. J Transl Med. 2020;18(1):235.

31. Morder KM, Nguyen M, Wilfahrt DN, Dahmani ZL, Burr AB, Xie B, et al. Sucralose consumption ablates cancer immunotherapy response through microbiome disruption. Cancer Discov. 2025.

32. 缪琦欢, 姜英虹, 陈伟伟, 薛艳凤. 非营养型人工甜味剂对肠道菌群影响的研究进展. 食品与发酵工业.1-10.

33. Mirji G, Worth A, Bhat SA, El Sayed M, Kannan T, Goldman AR, et al. The microbiome-derived metabolite TMAO drives immune activation and boosts responses to immune checkpoint blockade in pancreatic cancer. Sci Immunol. 2022;7(75):eabn0704.

34. Simpson RC, Shanahan ER, Scolyer RA, Long GV. Towards modulating the gut microbiota to enhance the efficacy of immune-checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(10):697-715.

35. Wang H, Rong X, Zhao G, Zhou Y, Xiao Y, Ma D, et al. The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer. Cell Metab. 2022;34(4):581-94.e8.

36. Guillot N, Roméo B, Manesh SS, Milano G, Brest P, Zitvogel L, et al. Manipulating the gut and tumor microbiota for immune checkpoint inhibitor therapy: from dream to reality. Trends Mol Med. 2023;29(11):897-911.

37. Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, Sharpe AH. Coinhibitory Pathways in Immunotherapy for Cancer. Annu Rev Immunol. 2016;34:539-73.

38. Gao YQ, Tan YJ, Fang JY. Roles of the gut microbiota in immune-related adverse events: mechanisms and therapeutic intervention. Nat Rev Clin Oncol. 2025;22(7):499-516.

39. Johnson DB, Chandra S, Sosman JA. Immune Checkpoint Inhibitor Toxicity in 2018. Jama. 2018;320(16):1702-3.

40. 陈丽, 杨坤, 胥海婷, 刘嘎, 肖波. 肠道菌群调控提升免疫检查点抑制剂抗肿瘤效果研究进展. 药学学报. 2025;60(04):903-18.