以耳部症状为首发表现的儿童X-连锁无丙种球蛋白血症：病例报告与文献复习

【摘要】目的：探讨以耳部症状为首发表现的X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）的临床特征及诊疗策略，并在万方、中国知网、PubMed数据库进行文献检索并文献复习。方法：回顾分析1例以耳后包块伴耳溢液起病的5岁男性XLA患儿的临床特征、实验室检查、基因检查及诊治经过，复习相关文献并分析。结果：患儿经颞骨CT证实乳突骨质破坏，免疫学检查显示CD19+B细胞＜1%，基因检测发现BTK基因有一个半合子突变（c.1559G＞A）。经静脉注射免疫球蛋白联合抗生素治疗及手术治疗后痊愈。结论：以耳部症状为首发表现的XLA病例罕见，易被误诊为中耳炎或肿瘤性疾病。结合既往病史、免疫学检查及临床表现的，通过BTK基因分析有助于XLA患儿的进一步明确诊断，并及时开始规律的免疫球蛋白替代治疗。

【关键词】X连锁无丙种球蛋白血症；儿童；耳疾病；BTK基因；免疫缺陷

【中图分类号】R725.6

X-linked a gamma globulin emi a in a child with otic symptoms as the first manifestation ：a case report and review of the literature

TANG Xu1, ZHANG Hengci2

1. Department of Anesthesiology Children ’s Hospital of Chongqing Medical University, National Clinical Research Center for Child Health and Disorders, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, Intelligent Application of Big Data in Pediatrics Engineering Research Center of Chongqing Education Commission of China, Chongqing, 400014, China.

2. Department of Otorhinolaryngology Children ’s Hospital of Chongqing Medical University, National Clinical

Research Center for Child Health and Disorders, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, Intelligent Application of Big Data in Pediatrics Engineering Research Center of Chongqing Education Commission of China, Chongqing, 400014, China.

Corresponding author ：ZHANG Hengci, Email ：zhc5300@126.com

X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）是一种原发性免疫缺陷病，由布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）基因突变引起，该基因编码一种参与B细胞成熟的必需蛋白质[1]。是儿童常见的原发性免疫缺陷病之一，男性多见，临床以反复呼吸道感染为主要表现[2,3]。尽早开始免疫球蛋白（Ig）替代疗法并维持IgG水平可有效减少感染[4]。然而，以耳部症状为首发表现的XLA病例罕见，易被误诊为中耳炎或肿瘤性疾病。本研究通过对1例表现为XLA伴发耳部病变的患儿进行临床观察、实验室分析，结合万方、中国知网（CNKI）及PubMed数据库的文献检索与系统性综述进行文献分析，为早期识别、精准诊断及个体化治疗提供依据，加强临床医师对该类疾病的认识，提高临床诊治水平。

1病例资料

1.1一般资料

患儿男，5岁，因”右耳后包块伴溢液2周”入院。既往史有2次中耳炎病史（无耳道流脓）。1岁起发育落后，3-5岁期间3次肺炎住院。家族史：外婆及母亲姐姐共有4名男性亲属幼年夭折。体格检查：鼻腔黏膜稍充血，鼻甲未见明显肥大，鼻道可见少量粘性分泌物；咽部稍充血，双侧扁桃体未见肥大。耳道无红肿，未见异常分泌物，双侧鼓膜呈乳白色，鼓膜完整；右侧耳后可见鸡蛋大小包块，表面红肿，有波动感。心腹查体无特殊。影像学：右侧中耳乳突胆脂瘤可能，乳突骨质破坏明显，外侧壁、乙状窦壁及鼓室顶盖不完整，病变累及右侧颗部皮下。右侧砧骨骨质破坏。（图1），胸片提示双肺炎症伴胸腔积液。血常规：WBC 15.53×10^9/L，Hb 91 g/L，PLT 393×10^9/L，N%76%，L%16%；CRP 83 mg/L；细胞免疫功能：CD3+（T细胞）96.24%，CD19+（B细胞）0.02%；体液免疫功能：免疫球蛋白G＜0.333 g/L，免疫球蛋白A＜0.0667 g/L，免疫球蛋白M 0.047 g/L。耳后脓肿脓液培养为肺炎链球菌，病理示化脓性炎症，排除结核及朗格汉斯细胞增多症（LCH）。基因检测：BTK基因有1个半合子突变：在1559号核苷酸由鸟嘌呤G变为腺嘌呤

A（c.1559G＞A）的半合子突变，导致第520号氨基酸由精氨酸变为谷氨酰胺。

1.2诊断与治疗

经多学科会诊（MDT），结合低丙种球蛋白血症及家族史，怀疑XLA。基因检测证实BTK基因致病性变异，确诊XLA。治疗：经抗感染治疗及静脉注射丙种球蛋白（IVIG）（20g×2次）后行乳突切开术，术中见右鼓膜完整，呈乳白色乳突、鼓窦、上鼓室内被大量苍白色肉芽组织填充，周围骨质破坏，砧骨短脚部分破坏，鼓窦外侧壁、上鼓室外侧壁、部分乳突外侧壁、外耳道后壁部分骨质破坏，住院12天后好转出院。

图 1  患儿颞部CT

2讨论

2.1 XLA的发病机制与免疫缺陷的关联

XLA是由位于X染色体长臂（q）上的Btk突变引起的（Xq21.3-Xq22），几乎只影响男性。据报道，数百种不同的突变会导致XLA，包括错义、移码、缺失、插入、过早终止密码子和点突变[5]。Btk基因致病突变的遗传会干扰BTK蛋白的表达，导致骨髓前B细胞阶段分化停滞，造成外周循环中成熟B淋巴细胞严重缺乏，因此患儿的血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平显著降低[2,6]。大多数无丙种球蛋白血症病例X连锁遗传引起的，但约10%的病例是由常染色体基因突变引起的。因此，随着血清免疫球蛋白的缺乏使患儿易受化脓性细菌感染，尤其是荚膜细菌（如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌及流感嗜血杆菌）[7]。这些病原菌进一步侵袭患儿的全身各处，尤其是上下呼吸道，导致中耳炎、鼻窦炎、支气管炎及肺炎等，另外约7.4%的XLA患儿合并自身免疫性疾病[8,9]，其中耳部作为上呼吸道的一部分，黏膜免疫屏障薄弱，反复感染可导致中耳炎、乳突炎，甚至骨质破坏。本例患儿耳后脓肿及颞骨破坏可能源于肺炎链球菌的持续感染，因缺乏抗体清除能力，局部炎症迁延不愈，最终形成脓肿和骨质破坏。

2.2诊断

XLA的诊断依赖于临床病史（尤其是家族史）和体格检查以及随后的实验室和基因检测，依据欧洲免疫学会（European Society for Immunodeficiencies,ESID）制定的标准[2]。需评估血清中的IgG、IgM和IgA水平、血液中的CD19阳性B细胞数量、外周单核细胞中的BTK蛋白表达以及Btk基因测序。XLA为X连锁隐性遗传，XLA的发病率约为1：200000。目前尚无已知的种族倾向，但多项研究显示的发病率在白种人中最高[10]。男性患儿母亲多为携带者。本例家族中多名男性亲属夭折，强烈提示X连锁遗传病可能。免疫学筛查：CD19+B细胞显著降低（＜1%）是XLA的特征性表现，结合血清IgG＜2g/L可初步诊断。基因确诊：BTK基因检测发现致病性变异是金标准。本例患儿通过基因检测明确突变，避免了误诊为其他溶骨性疾病的风险。

2.3鉴别诊断

临床上通常很难将X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）与其他疾病区分开来，因此应进行仔细的调查以排除它们，这些疾病包括常见变异性免疫缺陷（CVID）、常染色体隐性无丙种球蛋白血症（ARA）和严重联合免疫缺陷（SCID）。所有这些疾病都具有低/缺失B细胞及其相关抗体反应的特征，对BTK基因突变的基因检测将把XLA与其他疾病区分开来。

2.4治疗及管理

XLA目前尚无治愈方法。但可通过预防、控制和治疗感染来控制病情[11]。目前XLA的治疗仍以规律应用 IVIG为主[22]。每3至4周静注400至800 mg/kg的剂量维持IgG谷值大于5g/L。对于患有支气管扩张和/或脑膜脑炎等难治性感染的XLA患者，可能需加大剂量使 IgG谷值大于8g/L[2]。除了免疫求蛋白替代疗法以外，治疗和预防性使用抗生素来治疗和预防细菌感染，同时仔细监测以处理免疫球蛋白输注引起的反应、感染并发症或临床疾病（如自身免疫、炎症、恶性）的出现，并提供支持（包括营养、社会、心理和教育）[12]。造血干细胞移植（HSCT）是这些患者的替代治疗方法，但是因为很难找到合适的捐赠者及同种异体HSCT的风险较高，包括排斥和移植物抗宿主病，目前很难普及。还有一种潜在疗法是干细胞基因疗法，它有可能治愈XLA，但是该技术仍处于发展阶段。本例患儿通过MDT：耳鼻喉科、免疫科、遗传科协作加速诊断，及时治疗，避免不必要的手术。

2.5预后

发达国家患有XLA的儿童的总体预后和存活率已显著改善。这可以归因于早期诊断、及时合理使用抗生素以及定期注射免疫球蛋白。通过这些方式，XLA患者现在可以从青春期存活到成年。但在发展中国家，相当一部分儿童在确诊前就去世了，其余的儿童在确诊时就已遭受严重的并发症，例如肺损伤等。

综上所述，对于反复出现呼吸道感染、鼻窦炎、中耳炎的患儿，应积极完善体液免疫及细胞免疫的检测。若怀疑 XLA，应尽早进行基因检测以明确诊断，并及时开始规律的免疫球蛋白替代治疗。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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作者简介：唐旭（1991.10.06），女，四川达州人，汉族，本科，护师，研究方向：儿童气道畸形联合治疗。