阴茎海绵体硬结症的现代外科和药物治疗进展综述

摘要:阴茎海绵体硬结症（Peyronie’s disease，PD）是一种以阴茎疼痛、弯曲、性功能障碍为主要特征，同时患者伴有强烈心理焦虑的，常见但认知不足的疾病。PD作为一种阴茎创伤愈合障碍，被认为是由被认为是由基因易感的男性对阴茎创伤引起的过度瘢痕而形成。在未经积极治疗的条件下，大多数男性患者的症状稳定或恶化，鲜有阴茎弯曲或其他畸形自发消退的报道。相比之下，在大多数男性PD患者中阴茎疼痛症状得到改善或消退。治疗方案也依症状的严重程度和稳定性而有所不同。常用的是几种口服药物疗法，而迄今为止尚缺乏强有力的数据支持任何口服药物作为PD的单一药物治疗。包括阴茎牵引疗法和病灶内注射在内的其他治疗方案对许多患者都有适度的改善，特别是在症状出现后早期使用时。症状稳定后，通过阴茎海绵体折叠术和斑块切开或部分切除并移植等方法进行阴茎矫直，是治疗阴茎弯曲的最快速且可靠的方法。副作用因手术类型而异，包括阴茎缩短、感觉退化，以及少数男性的勃起功能障碍。文章将对PD的手术治疗、药物治疗等治疗方式的最新进展进行阐述。

关键词：阴茎海绵体硬结症、阴茎海绵体折叠术、假体植入、病灶内注射

1.概述

PD是一种创伤愈合障碍疾病，特征为阴茎疼痛、弯曲以及性功能障碍。Francois Gigot de la Peyronie在1743年首次对“阴茎硬结”的诊疗进行了描述，并以之命名[1] 。PD表现为阴茎白膜内创伤的愈合障碍[2]。PD“斑块”（瘢痕）是通过肌成纤维细胞活性和基质金属蛋白酶的组织抑制剂的上调机制等引起的异常细胞外基质产生而生成的[3]。PD的个人或家族史与杜普伦特挛缩（Dupuytren’s contractures）之间存在联系，表明其存在遗传易感性[4]。PD可大致分为急性炎症期（活动期）和慢性期（稳定期）。前者的特点是阴茎疼痛程度波动和渐进性阴茎畸形。后者的特征在于症状稳定和疼痛缓解。许多学者认为PD在起病至少12个月后趋于稳定。相较而言，剧烈疼痛很少持续超过急性期。治疗方法因疾病阶段而异[5]。

PD通常发生在50-60岁，但可以发生在任何年龄[6]。研究表明，PD患病率在一般人群中可能高达9%，在糖尿病患者或接受过根治性直肠癌切除术后的患者中更高[7]。除性功能障碍外，PD还对男性及其伴侣的生活质量和心理健康产生重大影响[8]。泌尿科医生在临床实践中经常遇到 PD 患者，随着对此病认识的加深和治疗方案的改进，预计将有更多患者寻求治疗。因此，结合疾病严重程度评估和治疗标准的研究与综述，对于提高PD治疗效果具有重要意义。

2.治疗

治疗方案的选择要取决于疾病给患者带来的困扰程度、性功能障碍程度和症状稳定性。首先应定期监测患者的症状进展情况，依照监测结果适时接受积极治疗。从治疗过程上看，建议急性期患者观察或口服单药治疗6-12个月。研究表明，目前已有多种疗法替代治疗早期PD。具体而言，阴茎牵引治疗和病灶内注射药物治疗可阻止病情进展，并对阴茎弯曲程度及长度有所改善[9][10]。对PD的早期干预也可能避免疾病发展到需要如阴茎矫直等侵入性治疗的程度。只有当患者进入稳定期后才选择进行手术矫正以限制畸形复发[11]。后文将详细介绍针对 PD 的各种治疗方案。

2.1手术

对于阴茎弯曲或严重凹陷畸形的患者，手术仍然是最快速和可靠的治疗方式。术后患者可恢复正常性交能力。而患者在对术后并发症风险的认识不足，以及严重的焦虑情绪等一系列因素的共同作用下，也可能更倾向于选择一些“损伤较小”的治疗方案，如局灶内注射药物治疗（intralesional injection，ILI）。普遍认为，只有在患者病情进入稳定期后才行手术矫正治疗。术式的选择则取决于多种因素，包括阴茎畸形（包括弯曲、凹陷、铰链效应）和基础勃起功能。

2.1.1阴茎海绵体白膜折叠术或阴茎体成形术

阴茎海绵体白膜折叠术或阴茎体成形术也称为缩短式手术，大体可分为切开式阴茎体成形术和非切开式折叠术[12]。术式的共同特点在于，患者勃起时，缩短弯曲阴茎体的凸侧，从而达到阴茎矫直的效果。这种方法适用于轻中度弯曲（<60°-70°），术前患者勃起尚可，曾接受口服治疗或不治疗，阴茎无垂直方向施加压力时（如性交时）屈曲情况的患者。阴茎体成形术是指膜组织的全层切除，随后用不可吸收缝合线缝合。其中，阴茎白膜折叠术（tunica albuginea Plication，TAP）是指在弯曲的阴茎体对面区域，通过外纵纤维横向切开部分切口（长度0.5-2 cm，切口间距0.5- 1 cm），保留内环形纤维。切除中间的纵向纤维，以减少切口之间的组织体积。使用垂直褥式缝合，以永久性缝线对合切口，掩埋线结。然后使用两个相邻的可吸收缝线，以Lembert方式加固该缝线[13]。手术成功率的文献报告差异较大，这与随访时间长度、手术成功的定义及手术入路类型有显著关联。术后矫正总体满意度超过65%[11]。阴茎缩短是大多数患者关注的主要问题。据报道，术后约75%的患者感觉到阴茎长度减少，而20-40%的患者存在术后阴茎实际缩短的客观现象[12]。阴茎腹侧或腹外侧弯曲，以及弯曲程度超过60°的男性更易出现阴茎缩短[13]。针对该问题，可以通过术前和术后的阴茎牵引治疗（PTT）进行预防性缓解[13][14][15]。到目前为止，没有强有力的证据支持一种切开/成形术或折叠术在术后转归上优于其他术式[16]。

2.1.2斑块切开或部分切除伴假体植入术

斑块切开或部分切除伴假体植入术适用于那些勃起功能良好，但面临弯曲程度更严重（曲度>60°-70°）或存在明显阴茎凹陷或沙漏样畸形的患者[8]。此手术同样适合对阴茎缩短、中重度畸形以及伴有明显焦虑情绪的男性。因此对于重度畸形或已有ED问题的患者，推荐在植入阴茎假体的同时进行矫直手术。值得注意的是，腹侧植入可能增加患者术后ED的风险，一些学者因此反对对重度阴茎腹侧、腹外侧弯曲的患者进行植入手术[17]。目前尚未有试验比较这两种方法的结果。斑块切开的支持者强调这种方法可以减少缺损尺寸，但研究显示，较大的移植物（超过2-4*5 cm）可能会增加术后ED风险，这与静脉闭塞功能障碍有关[17][18]。而主张部分斑块切除的学者则强调，这种方法可以恢复更均匀的阴茎周长并矫正畸形[19]。此外，在阴茎体存在广泛弯曲的情况下，单一斑块切口可能无法完全矫正畸形，导致需要折叠缝合，甚至多个内膜切口[20]。移植物的选择是持续争论的领域，目前为止，仍缺乏研究数据支持何种植入物更优。合成移植物因与明显的炎症反应、纤维化以及较高的感染风险相关，已不再被推荐作为首选治疗[21][22]。因此PD移植物通常可分为自体和非自体材料[11][23][24]。

自体移植物，如真皮、隐静脉、口腔粘膜和阔筋膜等，虽易于获得且理论上无排异风险，但会延长手术时间、导致植入物收缩和受体部位并发症。相比之下，使用非自体异种移植物和同种异体移植物虽费用更高，但可以缩短手术时间，且无移植物受体相关并发症的风险。

患者满意度不仅考虑到直度，还考虑到其他方面，如术后阴茎长度和勃起功能[11]。影响患者满意度的术后并发症包括自觉阴茎缩短（0-90%）和阴茎感觉减退（0-22%）[11][23][25]。多数患者的感觉变化是短暂的，近期研究表示，20%的男性在移植后1个月出现了某种程度的龟头感觉减退，但只有3%的男性在术后12个月出现了持续的感觉缺失[25][26]。通过术后阴茎康复，如PTT，可减轻主观和客观的阴茎长度缩短[27][28]。最常见且严重的术后并发症是ED，发生率在63%以下[11][23]。风险因素包括阴茎弯曲度较大、年龄较大和移植物尺寸较大[17][29]。 因此，若患者存在严重腹侧弯曲，单独的阴茎折叠术不太可能获得满意的弯曲矫正，应考虑阴茎假体植入同时进行矫直。

2.1.3阴茎假体置入及矫正操作

阴茎假体植入配合矫正操作能够较满意地实现阴茎矫直，并确保可靠硬度。假体置入也可以考虑用于那些阴茎弯曲较严重（>60°-70°，显著凹陷畸形）的男性，这些男性原本可能适合进行移植手术，但由于存在增加随时间发展为勃起功能障碍（ED）风险的显著基础疾病（例如高血压、高血脂、糖尿病等），或者由于严重腹侧弯曲导致移植术后ED风险升高，如前所述，这些患者可以考虑假体置入。对于PD患者，可膨胀阴茎假体（inflatable penile Prosthesis，IPP）更受青睐，因为它具有矫正畸形、增加围度、保留隐蔽性、解决伴侣不满等优势。仅通过阴茎假体置入可纠正轻度畸形，30%以上的患者需要接受额外的矫正操作。研究发现，尽管在所有情况下都在术中达到了功能性矫直的结果（残余曲度<20°），仍有25%左右的患者对术后阴茎直度不满。讨论患者对功能性直度的接受程度在术前咨询中十分重要。当存在超过30°的残余曲度或严重的凹陷畸形时，应考虑进行斑块切开术。在假体上方的包膜上最大畸形处使用电凝器做切口。Khera等人研究发现，80%以上的PD患者报告在IPP手术后自觉满意[30]。目前为止，尚无有效数据表明PD会导致如感染或术后复发的不良结果。

2.2无创治疗

2.2.1口服药物

当前，诸多研究学者推荐患者接受口服药物治疗方案，因其具有成本低，副作用小等优势，且经体外和动物研究表明，口服药物存在潜在的疗效[31]。近年来，研究者致力于对每日服用PDE5I的疗法研究。体外和大鼠模型研究表明，PDE5I实际上可能通过改变成纤维细胞活性、减少胶原沉积和局部细胞凋亡来减少PD斑块[32]。常用的药物己酰可可碱通过非选择性磷酸二酯酶抑制作用发挥作用，并已被证实通过其对一氧化氮的作用来改变PD瘢痕形成。然而迄今为止，尚缺乏强有力的证据支持口服单药治疗PD。AUA、CUA指南表明PD建议不要使用维生素E、他莫昔芬、omega-3-脂肪酸、甲基苄肼和维生素E/L-肉毒碱联合口服治疗[5][33]。

结论是口服药物合并其他治疗的治疗模式预后较好。如400 mg己酰可可碱每日三次，L-瓜氨酸750 mg每日两次，若患者合并ED，则加用5 mg他达拉非每日一次[32]。

2.2.2局部治疗

维拉帕米是一种广泛用于治疗高血压、心绞痛和头痛的钙通道阻滞剂。它能够阻止脯氨酸进入瘢痕组织的细胞外基质蛋白中，进而导致成纤维细胞对胶原酶水平的上调。迄今为止，对局部使用维拉帕米的体内研究显示了不同的结果。一项研究将57名男性随机分为维拉帕米、三氟拉嗪（一种钙调素阻滞剂）和硫酸镁（较弱的钙通道阻滞剂）三组[33]。研究表明，90%以上患者主观上自觉阴茎弯曲度有所改善，但缺乏实际测量数据支持[33]。 此外，Martin等人发现维拉帕米在局部使用条件下则难以检测药物在被膜内的聚集水平[34]。

冲击波疗法

冲击波是一种通过介质传播并携带能量的机械刺激。目前，有数种可用于将冲击波局部应用于阴茎的设备。并已有相关研究，设备产生的机械冲击可导致瘢痕溶解、重塑。一项分析发现，冲击波治疗PD可改善阴茎疼痛，减小斑块体积，但对曲率没有显著影响[35]。同时，AUA和CUA都支持使用SWT治疗PD导致的阴茎疼痛[5][33]。

病灶内注射（ILI）

ILI治疗是指将药物直接注射到斑块中的过程，是一种侵入性较小的治疗方式，其疗效已被证实。也有数据支持ILI可用于阴茎疼痛治疗，联合其他治疗方法时，患者阴茎周长和长度均有恢复[36]。在过去的几十年中，已经研究了各种可用于ILI的药剂，包括透明质酸、肉毒杆菌毒素和硫代秋水仙碱。目前临床上主要使用维拉帕米、干扰素和CCH。

维拉帕米

1994年，研究小组首次在14名PD患者中进行了一项非随机剂量递增研究，狭窄和曲率的主观改善分别为100%和43%[37]。副作用通常较小，主要为轻度疼痛和瘀斑。由于其良好的用药结果、低成本和副作用小，维拉帕米被许多权威机构视为一线治疗选项，特别适用于处于急性期或有活动性疼痛的患者[5]。然而，最近的一项系统综述指出，与干扰素（IFN）和胶原酶类药物（CCH）等其他病灶内药物相比，支持使用维拉帕米进行ILI治疗的证据相对较少。

IFN alfa-2b

IFN通过浓度依赖性的成纤维细胞抑制和减少胶原蛋白产生（上调胶原酶活性）对PD斑块发挥作用[38]。Wegner等在1995年首次报道了他们使用病灶内干扰素的经验[39]。Ahuja等人（n = 20）随后进行的初步研究发现，90%的患者疼痛消退，平均65%的患者阴茎曲率得到改善[40]。干扰素的副作用是轻度至中度的，包括瘀斑、疼痛、鼻窦炎、发热、寒战和关节痛[41]，但可通过应用抗炎药物解决。根据两项随机、安慰剂对照试验的数据，病灶内干扰素可适度改善阴茎弯曲，并可能强化对阴茎疼痛的改善[41] 

溶组织梭菌胶原酶CCH

CCH是最新的可用病灶内药物，自2013年首次III期研究发表以来，已引起学界关注。CCH可分解I/III型胶原蛋白，这是PD斑块的主要成分。CCH也用于治疗Dupuytren挛缩[42]。CCH最初在PD中的临床应用可以追溯到1985年，当时Gelbard等人发表了一项I期单组试验;之前的体外研究为这项创新工作奠定了基础[43]。随后的IIb期研究将患者随机分为CCH组和安慰剂组[44]。作者发现，与接受安慰剂的患者（平均0.6°或+2.5%; P < 0.001）相比，接受CCH的患者（平均17.5°或+32%）的阴茎弯曲度有显著改善。 III期研究数据再次显示，与安慰剂组（1.9 °或1.18%; P < 0.0001）相比，接受CCH治疗的患者的曲率改善显著更大（1.17 °或1.34%），患者焦虑程度也有更大的改善。III期研究的原始数据包括慢性期阴茎背侧或背侧弯曲30-90的患者[45]。最初的CCH方案涉及多达四个注射周期。每个周期包括两次0.58 mg CCH直接注射到PD斑块中，注射间隔为1-3天。指导患者在治疗周期之间的6周间隔期间每天进行物理治疗[45]。相比之下，许多用折叠或移植技术的手术矫直的系列报告结果发现了成功率，被大多数权威定义为功能性直阴茎，残余曲率<20%，超过90%[11]。另一个重要的考虑因素是与CCH相关的潜在副作用。在接受CCH治疗的患者中，阴茎瘀斑和肿胀分别高达80%和55%。值得庆幸的是，严重的阴茎血肿和明显的阴茎破裂非常罕见，报告的发生率分别为0.5-5%和0.8- 1.4%。许多PD患者，特别是那些轻中度阴茎畸形的患者会对是否手术持犹豫态度。ILI可能会适度改善阴茎弯曲、疼痛和其他类型的畸形。

3.结论

PD是一种以阴茎畸形、疼痛、性功能障碍和心理困扰为特征的疾病。经对患者病情严重程度及病程持续时间详细评定后，对于需要积极治疗的男性，须行正式的阴茎曲率测评，以客观地描述阴茎畸形的特征。根据症状的严重程度，有多种治疗选择，包括PTT、ILI和手术矫正，疗效各不相同，每种治疗方法也并非患者治疗过程中唯一可选的方式，存在多种疗法联合使用的研究空间。

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