耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌感染的联合用药方案疗效与安全性评价

【摘要】目的：评价不同联合用药方案治疗耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）感染的临床疗效与安全性，为 CRE 感染的优化治疗提供依据。方法：选取 2022 年 1 月至 2024 年 12 月于我院确诊为 CRE 感染的 120 例患者，采用随机数字表法分为对照组（40 例）、联合方案 A 组（40 例）和联合方案 B 组（40 例）。对照组采用单药多粘菌素 B 治疗，联合方案 A 组采用多粘菌素 B + 替加环素联合治疗，联合方案 B 组采用多粘菌素 B + 大剂量美罗培南联合治疗。比较三组患者的临床治愈率、细菌清除率、症状缓解时间（发热消退时间、白细胞计数恢复时间）、住院时间、死亡率及不良反应发生率。结果：联合方案 A 组和 B 组的临床治愈率（82.5%、77.5%）、细菌清除率（75.0%、70.0%）均显著高于对照组（55.0%、45.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）；联合方案 A 组临床治愈率和细菌清除率略高于 B 组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。联合方案 A 组和 B 组的发热消退时间（3.12±0.85 天、3.56±0.92 天）、白细胞恢复时间（4.23±1.05 天、4.67±1.12 天）、住院时间（14.52±3.21 天、15.89±3.56 天）均显著短于对照组（5.21±1.23 天、6.89±1.35 天、20.34±4.12 天），死亡率（7.5%、10.0%）显著低于对照组（25.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）；联合方案 A 组上述指标略优于 B 组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。三组不良反应发生率（对照组 22.5%、A 组 25.0%、B 组 27.5%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），主要不良反应为肾毒性、胃肠道反应，均为轻中度，经对症处理后缓解。结论：多粘菌素 B 联合替加环素或大剂量美罗培南治疗 CRE 感染的疗效优于单药多粘菌素 B，且安全性相当，其中多粘菌素 B + 替加环素方案在缩短病程、提高治愈率方面更具优势，值得临床推广。

【关键词】耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌；联合用药；多粘菌素 B；替加环素

中图分类号：R515.9

引言

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（Carbapenem-resistant Enterobacterales，CRE）是指对至少一种碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌，主要包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌等 [1]。近年来，随着抗菌药物的广泛使用，CRE 的检出率逐年攀升，已成为全球公共卫生领域的重大挑战。CRE 感染具有高致病性、高死亡率特点，尤其在重症监护病房（ICU）、老年患者及免疫功能低下人群中，感染后死亡率可高达 40%-60%[2-3]。

目前，CRE 的耐药机制主要包括碳青霉烯酶的产生（如 KPC、NDM、OXA-48 等）、外膜蛋白缺失及主动外排泵过度表达等，其中碳青霉烯酶的产生是最主要机制 [4]。由于 CRE 对多种抗菌药物耐药，单药治疗往往难以奏效，临床指南多推荐联合用药方案以提高疗效 [5]。常用的联合方案包括多粘菌素类与替加环素、多粘菌素类与大剂量碳青霉烯类、替加环素与氨基糖苷类等，但不同方案的疗效和安全性存在争议 [6]。

多粘菌素 B 是一种多肽类抗生素，通过破坏细菌细胞膜完整性发挥杀菌作用，对 CRE 敏感性较高，但单药使用易出现耐药性，且肾毒性风险不容忽视 。替加环素是甘氨酰环素类抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成发挥作用，对 CRE 具有良好抗菌活性，组织穿透力强，但血药浓度较低，单独用于血流感染时疗效有限 。大剂量美罗培南（如 2g q8h）可通过提高药物浓度克服部分低水平耐药，与多粘菌素联用可发挥协同杀菌作用 。

本研究通过比较单药多粘菌素 B 与两种联合用药方案（多粘菌素 B + 替加环素、多粘菌素 B + 大剂量美罗培南）治疗 CRE 感染的疗效与安全性，旨在为临床 CRE 感染的个体化治疗提供参考，减少耐药菌传播，改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2022 年 1 月至 2024 年 12 月于我院住院治疗的 CRE 感染患者 120 例。纳入标准：（1）符合 CRE 感染诊断标准，即临床标本（血液、尿液、痰液、腹腔积液等）培养出 CRE，且对美罗培南或亚胺培南耐药（MIC≥4μg/mL）；（2）年龄≥18 岁；（3）存在明确感染症状（如发热、白细胞升高、局部炎症表现等），需接受抗菌治疗；（4）患者或其家属签署知情同意书。

排除标准：（1）对多粘菌素 B、替加环素或美罗培南过敏者；（2）治疗前已接受其他有效抗 CRE 药物治疗超过 72 小时；（3）合并严重肝肾功能衰竭（Child-Pugh 分级 C 级、血肌酐＞442μmol/L）；（4）合并恶性肿瘤终末期、艾滋病等严重基础疾病，预期生存期＜7 天；（5）中途退出治疗或随访资料不全者。

采用随机数字表法将患者分为对照组、联合方案 A 组和联合方案 B 组，每组 40 例。三组患者在性别、年龄、基础疾病（高血压、糖尿病、慢性肾病等）、感染部位（血流感染、肺部感染、尿路感染、腹腔感染等）及 APACHEⅡ 评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表 1）。

表 1：三组患者一般资料比较（x̄±s，n，%）

1.2治疗方法

三组患者均给予基础治疗，包括补液、营养支持、纠正电解质紊乱、处理原发病灶（如脓肿引流、导管拔除）等。在此基础上，各组用药方案如下：

对照组：给予多粘菌素B注射剂（浙江医药股份有限公司，规格：50万IU），剂量为2.5万IU/kg，分2次静脉滴注，每次滴注时间＞1小时，疗程14-21天。根据肾功能调整剂量：肌酐清除率（Ccr）30-50mL/min时，剂量减半；Ccr＜30mL/min时，每48小时给药1次。

联合方案A组：在对照组多粘菌素B基础上，加用替加环素注射剂（辉瑞制药有限公司，规格：50mg），首剂100mg静脉滴注，随后每次50mg，每12小时1次，滴注时间＞30分钟，疗程14-21天。无需根据肝肾功能调整剂量（严重肝功能不全者除外）。

联合方案B组：在对照组多粘菌素B基础上，加用美罗培南注射剂（住友制药株式会社，规格：1g），剂量为2g，每8小时1次静脉滴注，滴注时间＞30分钟，疗程14-21天。Ccr＜50mL/min时，根据说明书调整剂量。

治疗期间密切监测患者体温、血常规、感染标志物（降钙素原、C反应蛋白）及细菌培养结果，根据病情变化调整疗程。

1.3观察指标

（1）疗效指标：

临床治愈率：治疗结束后，感染症状（发热、咳嗽、腹痛等）完全消失，体征恢复正常，实验室检查（白细胞计数、C反应蛋白等）回归正常范围。

细菌清除率：治疗结束后，连续2次（间隔48小时）原感染部位标本培养CRE阴性。

症状缓解时间：包括发热消退时间（体温恢复正常且持续48小时以上）、白细胞计数恢复时间（白细胞计数降至正常范围且稳定）。

住院时间：从入院至出院的天数。

死亡率：治疗期间及治疗结束后7天内的死亡病例占比。

（2）安全性指标：

不良反应发生率：包括肾毒性（血肌酐较基线升高≥50%或尿量＜0.5mL/kg/h持续6小时）、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、血液系统异常（血小板减少、白细胞降低）、神经系统症状（头晕、意识障碍）等，记录不良反应发生例数及严重程度（轻、中、重度）。

1.4统计学处理

采用SPSS 26.0统计软件分析数据。计量资料以（x̄±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ²检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1三组患者疗效指标比较

联合方案 A 组和 B 组的临床治愈率、细菌清除率均显著高于对照组（P＜0.05）；联合方案 A 组临床治愈率（82.5%）略高于 B 组（77.5%），细菌清除率（75.0%）略高于 B 组（70.0%），但差异无统计学意义（P＞0.05）（表 2）。

表 2：三组患者临床治愈率与细菌清除率比较（n，%）

联合方案 A 组和 B 组的发热消退时间、白细胞恢复时间、住院时间均显著短于对照组（P＜0.05）；联合方案 A 组上述时间略短于 B 组，但差异无统计学意义（P＞0.05）（表 3）。

表 3：三组患者症状缓解时间及住院时间比较（x̄±s，天）

联合方案 A 组死亡率（7.5%）、B 组死亡率（10.0%）均显著低于对照组（25.0%）（P＜0.05）；A 组与 B 组死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 4）。

表 4：三组患者死亡率比较（n，%）

2.2 三组患者安全性指标比较

三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。主要不良反应为肾毒性（表现为血肌酐升高）和胃肠道反应（恶心、呕吐），均为轻中度，经对症处理（如补液、调整剂量、使用止吐药）后缓解，未出现因不良反应停药或死亡病例（表 5）。

表 5：三组患者不良反应发生率比较（n，%）

3 讨论

CRE 感染已成为临床抗感染治疗的 “老大难” 问题，其高耐药性和高死亡率对现有治疗方案提出严峻挑战。本研究通过比较单药与联合用药方案的疗效，证实联合用药在 CRE 感染治疗中具有显著优势，为临床实践提供了重要参考。

3.1 联合用药方案的疗效优势

本研究结果显示，两种联合用药方案（多粘菌素 B + 替加环素、多粘菌素 B + 大剂量美罗培南）的临床治愈率（82.5%、77.5%）和细菌清除率（75.0%、70.0%）均显著高于单药多粘菌素 B（55.0%、45.0%），且症状缓解时间、住院时间更短，死亡率更低。这一结果与国内外多项研究结论一致，证实联合用药可通过协同作用增强抗菌活性，克服 CRE 的耐药性。

多粘菌素 B 与替加环素的协同机制主要在于：多粘菌素 B 破坏细菌外膜，增加替加环素的细胞膜穿透性，使其更易到达作用靶位（细菌核糖体 30S 亚基），抑制蛋白质合成；同时，替加环素对生物膜的穿透性较强，可弥补多粘菌素 B 在生物膜感染中的不足。本研究中，联合方案 A 组疗效略优于 B 组，可能与替加环素的广谱抗菌活性及组织穿透力有关，尤其适用于复杂部位感染（如腹腔感染、肺部感染）。

多粘菌素 B 与大剂量美罗培南的协同作用则体现在：大剂量美罗培南可通过 “剂量依赖性” 克服部分低水平碳青霉烯酶介导的耐药（如 KPC 型），而多粘菌素 B 可破坏细菌外膜，促进美罗培南进入菌体内。但该方案对高水平耐药或产 NDM 型酶的 CRE 疗效可能受限，这也可能是 B 组疗效稍逊于 A 组的原因之一。

3.2联合用药的安全性分析

尽管联合用药方案使用了两种抗菌药物，但本研究中三组不良反应发生率无显著差异（22.5%vs 25.0%vs 27.5%），且均为轻中度。肾毒性是多粘菌素类最常见的不良反应，本研究中三组肾毒性发生率在15.0%-20.0%，与文献报道的10%-30%一致，且未出现不可逆肾损伤，提示通过密切监测肾功能、调整剂量可有效控制风险。

替加环素的胃肠道反应（恶心、呕吐）在A组发生率为10.0%，与文献报道的5%-20%相符，通过减慢滴注速度或联用止吐药可缓解。大剂量美罗培南未显著增加神经系统不良反应（如癫痫），可能与本研究中患者基础肾功能较好、剂量调整及时有关。

3.3临床治疗建议

基于本研究结果及临床实践，对于CRE感染患者，建议优先采用联合用药方案：

对于血流感染、重症肺部感染或产高水平碳青霉烯酶的CRE感染，推荐多粘菌素B+替加环素方案，以快速控制感染，降低死亡率。

对于低水平耐药（美罗培南MIC 4-8μg/mL）或肾功能不全患者，可选用多粘菌素B+大剂量美罗培南方案，减少替加环素的胃肠道反应风险。

治疗期间需动态监测细菌培养及药敏结果，结合患者临床反应调整方案，疗程一般为14-21天，复杂感染可适当延长。

3.4研究局限性

本研究为单中心研究，样本量有限（120例），可能存在选择偏倚；未对CRE的耐药基因型进行细分分析，无法针对性评价不同方案对特定基因型CRE的疗效；随访时间较短（仅7天），缺乏长期预后数据。未来需开展多中心、大样本研究，结合基因型分析，进一步优化联合用药方案。

结论

多粘菌素B联合替加环素或大剂量美罗培南治疗CRE感染的疗效显著优于单药多粘菌素B，可提高临床治愈率、加快症状缓解、降低死亡率，且安全性良好。其中，多粘菌素B+替加环素方案综合疗效更优，值得在临床推广应用。临床实践中应根据患者感染部位、耐药基因型及基础疾病个体化选择方案，以实现最佳治疗效果。

参考文献

[1]李六亿,吴安华,贾会学,等.中国耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌感染防控专家共识[J].中华医院感染学杂志,2020, 30 (1): 1-9.

[2] Paterson DL, Doi Y. Carbapenem-resistant Enterobacterales: a global public health concern[J]. Lancet Infect Dis, 2016, 16(3): 322-332.

[3] Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, et al. Treatment of carbapenem-resistant Enterobacterales infections: a review by the SHEA/IDSA Carbapenem-Resistant Enterobacterales Task Force[J]. Clin Infect Dis, 2020, 71(12): e355-e366.

[4] 王辉,陈宏斌.耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的耐药机制及检测方法 [J]. 中华检验医学杂志,2019, 42 (5): 305-310.

[5] Cornely OA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Bassetti M, et al. ESCMID guidelines for the management of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacteria (endorsed by ESICM and ESCMID)[J]. Clin Microbiol Infect, 2019, 25(Suppl 1): 1-60.

[6] Pogue JM, Lodise TP, Patel G, et al. Combination antibiotic therapy for carbapenem-resistant Enterobacterales infections: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Infect Dis, 2019, 69(5): 794-803.

作者简介：梁美静，女，汉族，河北广宗人，本科，主管药师，研究方向：医院药学、抗感染专业、药事管理。