慢性鼻窦炎伴息肉病理组织内型及术后疗效分析

摘要：目的：研究内江及周边地区CRSwNP内型情况，并分析其术后疗效，为CRSwN个体化治疗提供参考。方法：通过对152例CRSwNP患者术后鼻息肉标本炎性细胞进行分类计数并分型，对比分析不同内在型CRSwNP术后1年疗效。结果：四种内型CRSwNP的年龄、性别、淋巴细胞/浆细胞数差异均无统计学意义（P均＞0.05），EosCRSwNP、NeuCRSwNP、Eos-NeuCRSwNP总病例数为90例占59.2%，而EosCRSwNP占34.9%；与淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP相比，术后1年复发率差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。结论：本地区CRSwNP中EosCRSwNP、NeuCRSwNP、Eos-NeuCRSwNP总占比较高，以嗜酸性粒细胞浸润为主型。Eos、Neu计数多与术后复发率高有关。

关键词：鼻窦炎；鼻息肉；组织分型；内在型；疗效

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP）是发生于鼻腔鼻窦的一种高度异质性的慢性炎性疾病[1,2]，鼻腔通气不畅、流涕、打喷嚏、头面胀痛是其主要临床表现[3,4]，严重时可引起咽喉不适、嗅觉减退、头昏、中耳炎，严重干扰日常生活[4]。CRSwNP患病率高，临床治愈率不理想，目前认为CRS内在型是精准治疗的基础。

根据CRSwNP鼻腔粘膜或息肉组织中嗜酸性粒细胞（eosinophilic）浸润程度可分为嗜酸性粒细胞型CRSwNP（eosinophilic CRSwNP,EosCRSwNP）和非嗜酸性粒细胞型CRSwNP[5]。现观点认为EosCRSwNP与过敏性鼻炎及哮喘有相似发病机制，是由于鼻粘膜免疫失衡、向Th2免疫反应倾斜导致[6,7]。因EosCRSwNP临床症状相对严重，治疗难度更大，复发率高，而成为鼻科疾病中的治疗难点[8,9]。目前关于EosCRSwNP中Eos数目的定义仍有争议，本研究参照欧洲鼻-鼻窦炎鼻息肉诊疗意见书2020以显微镜下≥10个/HP嗜酸粒细胞作为诊断标准。

国内外学者经研究发现东亚地区中性粒细胞浸润型CRSwNP相较于EosCRSwNP更常见，国内亦有研究发现国人CRSwNP以中性粒细胞浸润性炎症更占优势，在2018年我国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南中，将这一类目前归为中性粒细胞型CRSwNP（neutrophil,NeuCRSwNP），此内型被认为存在糖皮质激素抵抗，对标准类固醇治疗反应差，甚至无效。目前对于中性粒细胞型CRSwNP的中性粒细胞数目临界值尚无明确统一标准，本研究采用Ruan等大于10个中性粒细胞/高倍视野作为临界值。

为研究内江及周边地区CRSwNP病理组织内在分型，本研究通过对本地区CRSwNP患者术后鼻息肉标本的炎性细胞进行分类计数，并依据Eos、Neu计数进行分型，同时，追踪手术后疗效情况，旨在为CRSwNP有效个体化治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择内江市第二人民医院耳鼻咽喉科2021年1月～2023年6月收治住院手术的152例CRSwNP患者，其中男95例，女57例，年龄12～83岁，中位年龄52岁，均为初次手术。按照术后鼻息肉标本高倍显微镜下炎症细胞计数分型，分为EosCRSwNP、NeuCRSwNP、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞混合型CRSwNP（Eos-NeuCRSwNP）、淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP。

1.2纳入、排除标准

  纳入标准：住院并进行了内镜鼻窦手术的CRSwNP患者。

排除标准：（1）合并鼻腔鼻窦肿瘤，（2）真菌性鼻窦炎，（3）鼻内镜手术史，（4）合并免疫系统疾病或恶性肿瘤，（5）合并精神心理疾病，（6）随访少于12个月，（7）哺乳或妊娠期患者。

1.3研究方法

1.3.1手术方法及术后管理：手术均在全身麻醉下行FESS手术，根据情况行鼻中隔矫正、鼻甲消融，术后所有患者均接受标准化的治疗（鼻窦轮廓化手术，嗅裂有息肉者切除部分中鼻甲），术后2周清理鼻腔，常规给予糠酸莫米松鼻喷雾剂每侧鼻腔2揿，1日1次，持续鼻用局部激素治疗3月。

1.3.2复发定义:手术1年内鼻内镜检查见粘膜病变(鼻息肉、黏脓涕和/或黏膜炎症水肿) ,且持续1个月不缓解,需最大化药物治疗。

1.3.3组织病理学读片：将鼻息肉组织切片进行HE染色，在高倍镜（10×40）显微镜下取任意5个高倍镜视野对嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞共三种分类计数，后取平均值，显微镜下≥10个/HP嗜酸性粒细胞定义为“嗜酸性粒细胞型CRSwNP”，＞10个/HP中性粒细胞定义为“中性粒细胞型CRSwNP”，同时符合嗜酸性粒细胞型CRSwNP和中性粒细胞型CRSwNP标准的定义为“混合型CRSwNP”，即“Eos-Neu CRSwNP”，都不符合者定义为“淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP”。该计数工作由研究者与病理科医生共同完成。

1.4统计学方法

使用Graphpad 10.0软件进行统计学分析，将淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP作为对照组进行统计学分析。不符合正态分布数据采用M（P 25，P 75）表示，计量资料采用秩和检验；计数资料用频数和百分比表示，采用c2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

纳入患者根据鼻息肉组织中炎症细胞分成四种内型组，各组间年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 四种内型CRSwNP患者性别、年龄比较

2.2 CRSwNP鼻息肉组织中炎症细胞计数分布

CRSwNP鼻息肉组织术后高倍镜下炎症细胞分型计数不符合正态分布，符合EosCRSwNP、NeuCRSwNP、Eos-NeuCRSwNP、淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP内型的分别有53例、23例、14例、62例，分布占34.9%、15.1%、9.2%、40.8%。其中，EosCRSwNP内型Eos计数3/4超过25个/HP，Eos-NeuCRSwNP内型Eos+Neu计数3/4超过28个/HP。

表2 四种内型鼻息肉炎症细胞计数统计表[个,M(IQR)]

注：a此计数值为Eos与Neu之和。

图1-图4，可看出各内型CRSwNP代表细胞均存在极端值，

图5-图8为各内型CRSwNP的炎症细胞计数带条形的散布图，各内型淋巴细胞/浆细胞计数差异无统计学意义（P＞0.05），EosCRSwNP中Eos计数与淋巴细胞/浆细胞计数差异无统计学意义（P＞0.05），NeuCRSwNP中Neu计数与淋巴细胞/浆细胞计数差异有统计学意义（P＜0.05），在Eos-NeuCRSwNP中Eos计数与Neu计数差异无统计学意义（P＞0.05），淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP的Eos计数与Neu计数差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3术后1年复发比较

  由表3可知，EosCRSwNP、NeuCRSwNP、Eos-NeuCRSwNP术后1年复发率组间比较差异无显著性（P＞0.05），与淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP相比复发率差异均具有显著性（P＜0.05），其总复发率与淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP相比复发率差异仍具有显著性（P＜0.05），见图9。

表3四组术后1年复发比较（n）

注：EosCRSwNP、NeuCRSwNP、Eos-NeuCRSwNP组间比较差异无显著性，a与淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP相比，b EosCRSwNP、NeuCRSwNP、Eos-NeuCRSwNP三组总例数与淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP例数相比。

3讨论

慢性鼻窦炎会导致鼻塞、流涕、嗅觉障碍、头部或颌面部疼痛等诸多不适症状，严重影响患者工作与生活，尤其是CRSwNP患者。因此，降低CRSwNP患者术后复发、提高患者生活质量是我们的治疗目标，而不同的鼻息肉病理分型在接受鼻窦内窥镜手术后复发率存在统计学差异。明确鼻息肉组织病理学分型特征，有利于术后随访与治疗。本研究发现各内型CRSwNP的淋巴细胞/浆细胞比例差异不具有显著性，可认为淋巴细胞/浆细胞浸润不会提高CRSwNP术后复发率。本研究也发现EosCRSwNP、NeuCRSwNP、Eos-NeuCRSwNP的术后1年复发率明显高于淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP，内江地区以嗜酸性粒细胞为主型CRSwNP的内型病例数最占优势，与最近研究表明国人以Eos浸润型成为目前的主要炎症类型相符合。

术后1年复发率为47.2%，居三种内型中最高。本地区嗜酸性粒细胞浸润型CRSwNP比例高，依据鼻息肉组织中Eos比例高可以预测术后复发率高，有研究发现当鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞比例大于27%时，复发率显著升高，预测复发率为96.4%，特异性为92.7%，认为鼻息肉组织中Eos＞27%可作为预测术后鼻息肉复发的参考标准。另外，在手术方式选择上，各种内型的CRSwNP通常采用FESS。但有研究发现部分患者FESS术后疗效不佳，术后复发率更高，而根治性鼻内镜手术（radical endoscopic sinus surgery，RESS）相较于FESS而言，更能降低VAS及鼻内镜评分，减轻鼻黏膜炎症，恢复鼻粘膜功能，降低术后复发率。但国内大多发现RESS手术后效果不尽人意，认为除非不能手术或哮喘控制很差的经标准药物治疗效果欠佳CRSwNP患者，通常先实施FESS手术。

本研究发现嗜酸性粒细胞与中性粒细胞混合浸润型CRSwNP复发率42.9%居第2位，仅次于EosCRSwNP，Eos-Neu混合性炎症与疾病的严重程度及难治性有关。中性粒细胞可以破坏鼻黏膜上皮细胞屏障，并加速上皮细胞间质化。同时，中性粒细胞参与免疫反应，加重炎症程度。目前研究发现，大部分症状严重及最重型的 CRSwNP属于Eos-Neu混合性炎症，Eos和Neu 在功能上存在复杂的相互影响关系，这种相互影响对维持慢性炎症是必需的。在CRSwNP，Eos和Neu相互刺激对方进入息肉和炎症组织中，发生Eos、Neu同时增多的混合性炎症，致使炎症更持久、鼻窦炎症状更重，发展成难治性CRS。而Eos与Neu均是迁移至鼻黏膜局部组织才被激活的，与CRSwNP的形成和进展相关。与EosCRSwNP相比，Eos-Neu混合性炎症对糖皮质激素抵抗更明显。迄今针对Eos炎症或 Neu炎症的呼吸道疾病的治疗已取得进展，但对Eos-Neu混合性炎症的难治性CRS的治疗如何取得突破性进展，是仍需要持续探索的难题。Eos炎症以白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13和免疫球蛋白（Ig）E高表达为特征，对于EosCRSwNP患者可选用生物制剂，目前获批的有效药物为度普利尤单抗、奥马珠单抗和美泊利珠单抗3种。有研究发现美泊利珠单抗在日本，俄罗斯和中国的CRSWNP患者中有效且耐受性良好。欧洲鼻-鼻窦炎专家小组关于慢性鼻窦炎伴鼻息肉中生物制剂的适应症和评估提出，接受过FESS或不适合接受FESS且符合以下5项标准中至少3项的患者适合接受生物治疗：存在2型炎症证据(鼻窦组织中Eos计数≥10/HPF，或外周血Eos≥150/μL，或总IgE≥100IU/mL)；每年需口服糖皮质激素≥2个疗程，或需要≥3个月低剂量口服糖皮质激素，或有全身应用糖皮质激素禁忌；生存质量显著降低(SNOT-22评分≥40)；嗅觉明显丧失(客观测试证实嗅觉丧失)；合并哮喘(需规律使用至少一种吸入性糖皮质激素控制病情)。有队列研究[37]纳入111例CRSwNP患者将FESS与3种生物治疗(度普利尤单抗、奥马珠单抗、美泊利珠单抗)疗效进行对比，发现在治疗24周时，FESS术后SNOT-22评分改善程度优于度普利尤单抗和奥马珠单抗，52周时，度普利尤单抗与FESS改善SNOT-22评分相当。FESS也比美泊利珠单抗更有效。并且FESS减轻息肉负荷效果较生物制剂更优。此外，按作用机制生物制剂需无限期使用，所以FESS似乎性价比更高。Neu炎症与IL-8和IL-17A关系密切，Zeng等发现克拉霉素对中性粒细胞性CRS有效。大环内酯类抗生素被认为是迄今最有效的抗中性粒细胞炎症药物。

本研究发现NeuCRSwNP术后1年复发率较淋巴细胞/浆细胞浸润型CRSwNP相比差异具有统计学意义（P＜0.05），为39.1%，可认为Neu浸润性炎症的CRSwNP术后复发率高。一项前瞻性研究显示，在接受指南推荐、糖皮质激素和内镜手术治疗的患者中，显著的Neu浸润性炎症也与难治性CRS有关。糖皮质激素对Eos炎症治疗有效，但对Neu炎症无明显效果，甚至增加其炎症程度。故在实际临床工作中对于NeuCRSwNP患者使用糖皮质激素类药物是否必须，仍需继续探索。对于复发患者，可选的治疗方案包括生物制剂、更强效的鼻内糖皮质激素(intranasal corticosteroid, INCS)或切除鼻息肉的修正性手术。有研究发现，对于CRSwNP患者复发手术时，组织Eos、淋巴细胞和总炎性细胞计数较前次手术明显减少，炎症负荷减轻，组织重塑改善，这可能是手术和药物综合治疗的结果。故CRSwNP患者采用手术联合药物综合治疗是有效的。

4 总结与展望

CRSwNP是一种复杂的慢性炎症性疾病，地理环境、遗传异质性以及复杂的炎症环境等决定了其需要个性化治疗，针对其内型、基因型、区域型等“可治疗特质”治疗符合精准医疗的内涵。目前针对CRSwNP内型的治疗还缺少大样本长时间的临床研究结果，但针对临床表现和炎症内型综合而做出的临床决策定会为患者及社会带来益处。

参考文献

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作者简介：周鑫（1996——），女，汉族，四川宜宾人，硕士研究生，研究方向医学。