CNLC进展期肝细胞癌患者应用三联治疗价值研究进展

【摘要】肝细胞癌作为比较常见的一种恶性肿瘤，其致死率非常高，目前在进展型肝细胞癌的临床中主要经肝切除术延长患者生存时间，但大部分肝细胞癌患者到院就诊时已经处于中晚期，愿意实施手术治疗的病例非常少，预后效果不理想。三联治疗目前在肝细胞癌的临床中已经得到了广泛应用，且所获疗效也得到了认可。为进一步探讨分析加深对三联治疗的认识，本次研究就CNLC（临床肝癌临床分期）进展期肝细胞癌患者应用三联治疗的价值研究进展进行综述，希望可为今后肝细胞癌患者治疗方案的明确提供可参考依据。

【关键词】三联治疗；进展期；CNLC；肝细胞癌

肝细胞癌在癌症相关性死亡原因中占据第四位，其中超过半数的患者发生于国内，因肝细胞癌发病隐匿，且恶性程度比较高，容易远处转移等，故在临床诊疗工作中多数患者发现时已经处于中晚期，丧失了根治手术机会。随着社会经济发展速度的加快，医疗技术的进步，在进展期肝细胞癌的临床治疗中三联治疗已经成为研究的热点，三联治疗包含介入治疗、免疫治疗以及靶向治疗，目前这种治疗方式经多个临床注册研究证实，所获效果良好[1]。为进一步加深对三联治疗的认识，为CNLC进展期肝细胞癌患者治疗方案的明确提供合理的参考依据，本文研究就CNLC进展期肝细胞癌患者应用三联治疗的价值研究进展予以综述。

1 三联治疗适用人群

    从目前现有的肝细胞治疗共识来看，有研究明确指出，最佳适合三联治疗的患者有以下几种：第一，病灶不可切除的Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期肝细胞癌患者，简而言之就是剩余肝脏体积或者手术切缘不足被纳入到不可切除；第二，病灶能手术切除的CNLCⅡb期、Ⅲa期以及Ⅲb期肝细胞癌患者，简单地讲就是肿瘤负荷有限患者，尽管在技术上这类肝细胞癌患者能够切除，但是切除预后和非手术治疗相比并不是很明显，从肿瘤学意义上来讲就是不可切除。针对病灶初始不能切除的CNLC Ⅱb期、Ⅲa期以及Ⅲb期肝细胞癌患者，一般建议其根据现行诊疗规范、指南选择渐进性治疗方案，基于治疗强度以及安全性的综合考虑，选择合适的时机予以手术切除。在三联治疗中，如果患者身体一般情况比较差、肝功能较差、非手术治疗耐受性比较弱、处于CNLCⅣ期患者，则不适合采取三联治疗，需要根据患者实际情况予以对症支持治疗，接着再施予转化治疗[2]。如果肝细胞患者合并血管侵犯，即处于CNLCⅢa期 肝细胞患者，通常情况需根据血管侵犯类型、程度明确三联治疗适应症 。如果肝细胞癌患者存在门静脉癌栓，肝内肿瘤病灶能够切除，则予以三联治疗的一个重要指征即门静脉主干癌栓。若肝细胞癌患者存在肝细胞癌栓，肝细胞癌栓已延伸至下腔静脉或者贲门静脉癌栓，一般建议予以转化治疗。现如今随着社会经济发展速度的加快，系统治疗技术也得到了相应的发展，在某种程度上可能会进一步扩大并血管侵犯的肝细胞癌三联治疗适用人群[3]。

2  三联治疗后手术标准分析

2.1可切除标准

     随着社会经济发展速度的加快，医疗技术的进步，在进展期肝细胞癌的临床治疗中THIs联合ICIs治疗逐步成为主流，所获ORR可达38.6%[4]。有报道研究表示，在DCR方面，以三联治疗，所获疗效明显比TACE联合索拉非尼好，相对于TACE联合索拉非尼治疗而言，联合TACE、ICIs以及索拉非尼治疗的患者无进展生存期、OS延长，在该形势下，越来越多的研究开始倾向于三联治疗[5]。当前关于进展期肝细胞癌患者的临床三联治疗研究重点着重放在手术转化率、疗效评价标准等指标，安全性评价包含各种治疗不良事件（即TARE）、三级以上严重不良事件（即SAE），除此之外，肝细胞癌转化治疗中国专家共识指出，考虑因素还应包含有反应模式，即原发肿瘤进展率（PD）、反应持续时间（DoR）、反应时间（TTR）、肿瘤缩小程度，研究表示，较低PD率、较长DoR、快速起反应以及肿瘤缩小程度强等都有利于后续手术开展以及转化降期，同时还可减少不良反应的发生率[6-7]。临床实践研究表示CNLC分期是二期、三期，肿瘤大部分是巨块型，即直径超过10cm，个别患者还存在肝外转移以及血管侵犯，满足三联转化治疗要求。在三联治疗中研究的重点一直是安全性评价，究其原因是联合采取多种治疗方式可能容易引起更多的TRAE，在相关研究报道表明，最常见的TRAE大部分是肝功能损伤以及高血压等，大部分TRAE是轻中度，可经停止用药或者减少药物剂量而治愈，未发现由于不良反应造成的死亡，可见，三联治疗的耐受性以及安全性总体比较好[8]。目前大量关于进展期肝细胞癌的三联治疗可实施手术切除的标准大致一样，具体见下：第一，能够实施RO切除且保留足够的残肝体积；第二，Child-Pugh A级，ECOG PS0～1分；第三，肝内病变被评价是CR或者PR，同时病情稳定持续时间≥2个月；第四，没有门静脉主干、下腔静脉癌栓等；第五，无肝切除禁忌症、肝外转移[9]。三联治疗的高ORR为转化治疗的成功也打好了良好的基础，转化成功以后再次实施手术治疗的患者，可有效改善患者预后。相关研究报道表示，进展期肝细胞癌患者转化成功以后再实施RO切除手术，五年生存率在24.9%～57.0%之间，和直接实施根治性切除的肝细胞癌患者相比，两者生存率基本一样[10]。

2.2切除时机

   相关文献资料表示，患者在成功降期以后需要马上实施手术切除，以获得显著效果，究其原因可能是因为长期的转化治疗可能容易造成耐药问题的出现，造成肿瘤进展，而手术能够最大程度地切除依旧存在获得肿瘤细胞，并且马上开展手术在很大程度上可减少转化治疗的周期数，防止不良反应的发生以及减轻不良反应程度[12]。肝细胞癌转化治疗中国专家共识明确表示，为确保转化成功且予以手术切除，HAIC输注疗程通常需要≥4个，且为持续输注，方可获得最佳转化机会。有学者表示，进展期肝细胞癌患者中位转化时间一般在2—15个月之间，均值为4个月。    

相关共识明确指出，手术前小分子TKIs（比如索拉非尼、仑伐替尼或者阿帕替尼）等需要停止用药时间一般≥1-2周，其中贝伐珠单抗需要停止用药的时间为4-6周，PD-1抑制剂需要停止用药的时间≥2-4周，TACE治疗以后需要间隔1个月左右再予以手术。

3三联治疗存在的问题分析

    对于晚期进展期肝细胞癌患者有效治疗的方案一般为三联治疗，但要想实现其价值目前还面临着很大的争议，主要如下：第一，转化成功且予以手术切除后的辅助治疗方案依旧没有达成共识。相关报道研究表示，术后继续采用手术前转化治疗方案比较合理，同时术后辅助治疗持续时间必须≥半年，定期进行复查，一般情况下每隔2-3月复查一次，从而避免肿瘤复发以及延长患者生存时间。也有研究报道表示，进展期肝细胞癌术前转化治疗最好采取加法，术后则最好采取减法，维持性术后辅助治疗一般采取较少的有效治疗。除此之外，术后持续采取ICIs治疗，在某种程度上能够增强免疫监测以及对最小残留灶的免疫清除，从而预防肿瘤复发。若切除的肿瘤证实是病理性CR，ICIs则需在术后持续继续半年；若肿瘤证实是病理性PR，则术后ICIs持续时间必须≥1年；如果是病理性进展性疾病，则术后辅助治疗一般需要按照病理检查结果或者基因检测结果调整治疗方案。第二，转化治疗失败后治疗方案还不明确。导致转化失败的原因有很多，比如肿瘤无反应或者进展、基础肝病恶化、剩余肝脏体积不足等。如果进展期肝细胞患者合并肝硬化或者肝功能异常，则在三联治疗期间需确保肝功能状态保持在良好状态，故在治疗期间需要密切监测患者肝功能变化情况，并且予以护肝治疗、抗病毒治疗以及减黄治疗等，以便患者成功降期。需要注意的是，肝细胞癌患者多合并血小板减少、门静脉高压症以及脾功能亢进等，其中血小板减少容易造成索拉非尼或者仑伐替尼等药物减量或者停止用药，导致转化治疗的效果下降；脾功能亢进容易造成脾脏免疫功能出现下调问题，造成免疫抑制，继而对免疫治疗效果产生不利影响。脾切除手术能够治疗血小板减少、门静脉高压症以及脾功能亢进等。相关研究报道表示，脾切除手术能够有效改善肝细胞癌患者的预后，故从某种程度上来讲，脾切除手术可能是提高转化治疗效果的合理选择。目前针对转化治疗后肿瘤没有进展或者应答患者，普遍认为需结合肿瘤进展模式予以二线系统治疗，但是在三联治疗中二线TKIs、ICIs药物的治疗效果还没有被证实。对肝细胞癌患者预后容易产生不良影响的常见因素有大血管侵犯、肝外转移，而这也是三联治疗失败的主要因素。因PVTT、HVTT对放射治疗比较敏感，在放射治疗的基础上予以联合治疗用于合并血管侵犯的进展期肝细胞癌患者可作为一个不错选择。对于伴肝外转移的肝细胞癌患者，首选治疗方案可采用系统治疗。如果肝内原发肿瘤已经切除、肺转移结节低于3个，肺转移病灶切除能够提升肺转移的肝细胞癌患者的生存率以及转化率，在今后的研究中还需进一步加大样本量和延长研究时间进行证实。

结束语

综上可知，肝癌作为常见的癌症之一，其死亡率非常高。肝细胞癌作为肝癌中比较常见的一种，所占比重大约是90%，其中乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染为肝细胞癌发生的主要危险因素，所占比重≥50%，目前和糖尿病、代谢性疾病相关的非酒精性脂肪肝炎也成为肝细胞癌发生的常见的病因。在进展期肝细胞癌的临床治疗中，采取介入治疗、免疫治疗以及靶向治疗的三联治疗，安全有效。但是目前关于三联治疗的研究报道大部分是小样本回顾分析，存在偏倚，同时不同研究在三联治疗纳入标准、转化手术切除标准方面存在着很大的差异，造成生存数据准确性不是很高；除此之外，患者自身存在的异质性（如血管侵犯、肿瘤大小、转移、病变数量以及肝硬化等）、不同机构之间的差异，使得不同研究报道中的进展期肝细胞癌的转化差异率较大。故需要大量样品多中心随机对照试验证实三联治疗效果，进一步确定三联治疗最佳方案，为进展期肝细胞癌提供可靠的参考依据，以延长患者生存时间。

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