肾康宁灌肠液联合达格列净对糖尿病肾病的治疗分析

摘要：目的 评价肾康宁灌肠液联合达格列净对糖尿病肾病患者的治疗效果。方法 选取2024年3-8月襄阳市中医医院100例糖尿病肾病患者，随机分为观察组和对照组，每组50例。观察组在常规治疗基础上加用肾康宁灌肠液，对照组仅进行常规治疗。结果 治疗前两组基线指标无显著差异。治疗3个月后，观察组患者血糖、血肌酐、尿素氮和蛋白尿水平显著优于对照组，提示联合用药方案对改善肾功能具有显著效果。血脂水平两组无明显差异。结论 肾康宁灌肠液联合达格列净治疗能显著改善糖尿病肾病患者的肾功能，具有良好的临床应用价值。

关键词：肾康宁灌肠液；达格列净；糖尿病肾病

中图分类号：R587

糖尿病肾脏病（DN）的发病率呈逐年升高趋势，已经成为引起终末期肾衰的首要因素，对人类生命造成极大危害，但至今仍无特效治疗手段，因此，寻找新的治疗方法，是当前研究的重点和难点。SLGT-2抑制剂除了能有效地降低糖尿病病人的血糖外，还能有效地治疗糖尿病肾脏病的蛋白尿。然而，SLGT2抑制剂仅能延迟 DN的发生，并无法逆转 DN的进程，大部分 DN病人最终会发展到终末期肾病[2]。糖尿病肾脏病的中西医联合防治研究新热点。本文就肾康宁灌肠液联合SLGT-2抑制剂达格列净对于糖尿病肾病患者的疗效进行研究，选取2024年3月-2024年8月襄阳市中医医院肾内科住院糖尿病肾病患者100例作为研究对象，分析肾康宁灌肠液联合SLGT-2抑制剂治疗糖尿病肾病的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2024年3-8月本院肾病科收治的100例糖尿病肾病患者，采用随机分组方法将患者分为观察组和对照组，每组50例。研究严格执行纳入和排除标准。纳入标准包括：符合《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南（2021版）》诊断标准，无药物过敏，患者依从性良好，医疗资料完整。排除标准涵盖：近期使用肾损害药物，1型糖尿病患者，合并血液系统疾病、恶性肿瘤、甲状腺疾病，以及出现糖尿病急性并发症（如酮症酸中毒或高血糖高渗性非酮症昏迷）等。观察组由27名男性和23名女性组成，年龄范围30-73岁，平均年龄为(46.06±3.32)岁，平均病程(4.63±1.24)年。对照组包括24名男性和26名女性，平均年龄(45.19±3.53)岁，平均病程(4.55±3.02)年。经统计学分析，两组患者在基本特征上无显著差异(P>0.05)，具有良好的可比性。

1.2 达格列净和肾康宁灌肠液的联合用药方法

两组患者均予低盐低脂糖尿病饮食和常规治疗方案，并对症用药积极治疗原发基础疾病，如高血压等，保证水电解质平衡。观察组：达格列净，口服，每次10mg，每天1次；肾康宁灌肠液加入碳酸氢钠20 ml，每天1次，体温37~40℃，插管深度25-35厘米，在人体内滞留0.5-2 h,30 d为一个周期，肾康宁灌肠液的成分为牡蛎，生大黄，槐花，黄芩，丹参，黄芪，仙灵脾等。对照组：仅使用达格列净（阿斯利康制药有限公司，国药准字HJ20170119，规格10mg），口服，每次10mg，每天1次；两组均连续用药3个月。

1.3 观察指标

检测两组治疗前后肾功能(Cr、BUN、GFR)和糖代谢(空腹及餐后2h血糖、糖化血红蛋白)。疗效判定：症状明显改善且指标近正常为显效；症状改善、指标降低为有效；无改善或加重为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4 统计学方法

数据用SPSS27.0分析。计量资料正态分布用x̄±s，非正态用M(P25,P75)；计数资料用率表示。组间比较采用t检验、秩和检验或χ²检验。

2 结果

观察组血Cr、BUN、GFR水平低于对照组（P<0.05）。

表1  两组治疗前后血Cr、BUN、GFR水平

观察组患者空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白均低于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表2。

表2  两组治疗前、治疗3个月血糖水平

观察组患者治疗有效率更高，差异有统计学意义（P <0.05）。见表3。

表3  治疗前、治疗3个月治疗效果

糖尿病肾病（DN）的发生机理十分复杂，是由多个分子、病理生理等因素相互作用所致。晚期糖基化终产物（AGEs）、炎症因子及代谢异常是糖尿病肾病发生发展的关键病理机制。它们构成了一张精细的生物调节网络，任何一个微小的改变都有可能导致病变的发生。糖基化终产物（AGEs）生成是糖尿病肾病发生发展的重要环节。高糖条件下，细胞内的蛋白质、脂肪及核酸等物质通过非酶糖化过程生成一系列结构新颖、结构多样的糖链末端产物。AGEs可通过活化细胞表面受体、诱导氧化应激、炎症因子释放和细胞外基质重构等途径，对肾组织造成损伤。其中，以TNF-α、IL-6等为代表的炎性介质可促进 AGEs诱导的疾病发展。

肾小球滤过率下降及持续蛋白尿是糖尿病肾脏病的主要发病机制。该进程不单纯是一个脏器的机能减退，还牵涉到多个层次的复杂病变。肾小球基底膜通透性增加，足细胞功能紊乱，系膜细胞过度增殖，是造成肾小球滤过障碍的重要原因。早发现、早治疗是阻止糖尿病肾病发展的关键，也是治疗糖尿病肾病的关键。2型糖尿病（T2DM）导致的慢性肾衰竭（CRF）是一种由多个病理生理环节组成的复杂疾病。其发病机制从中医病机上可归纳为"本虚标实"的证候分型。肾康宁灌肠剂就是在这种认识基础上研制出来的，它反映了中医学的整体调节思想。

基于"补气补肾，活血泄浊"的基本治则，君药生大黄、臣药蚝等进行精确配伍，达到攻补兼治，生清化浊的目的。前期研究发现，糖尿病肾病（CKD）患者存在明显的肾代偿功能障碍，但其具体分子机理尚不明确，目前尚无针对症的有效疗法。这种多靶点多途径的综合干预方法，是中医学的“整体调节”理念的重要组成部分。肾康宁灌肠剂所特有的"肠道透析"机理特别值得注意。该技术可在0.5-2 h精确的生物效应时间窗内，改善肠道微循环，达到接近生理状态下的高效利用。该过程不是单纯的机械筛选，更是一套精细的生物调节体系。该技术可有效去除血浆中肌酐、肠源性毒素等小分子代谢物。在分子水平上，该蛋白的降解是一个非常重要的过程。肠道微血管的渗透性增高，并非单纯的生理病理改变，而是一种积极的生物调节机理。通过调控细胞间隙通透性、跨细胞转运等多种机理，达到对代谢产物精确清除的目的。这是一个精确的生物筛选体系，在分子层面上。而且，该疗法还反映了中医药与中医药相融合的创新性思维。本项目拟以糖尿病肾病为切入点，以糖尿病肾小球为研究对象，以中药干预为切入点，通过对糖尿病肾病发生发展机理的全面认识，并将其应用于糖尿病肾病的防治。它并不只是一种疗法，它也是医药科技在自我发展中的一个缩影。

持续的蛋白尿是糖尿病肾病（DN）的主要表现，其发病与多种病理生理机制有关。蛋白尿是糖尿病肾病最主要的临床表现，也是糖尿病肾病的一个主要标志。糖尿病肾病（DN）是影响人类健康的主要原因之一。糖尿病肾病（DN）是糖尿病肾病（DN）最常见的并发症之一，但目前尚无有效的治疗手段。肾小球（简称：肾小球）是肾滤过的重要组成部分，其稳定与否，直接影响着肾滤过与代谢的正常进行。糖尿病肾病（DN）发生发展，其中心环节是肾小球滤过率下降和肾小球滤过率下降。在此基础上，我们提出假说：肾小球损伤是一个新的发病机制。自噬是一种细胞内蛋白降解及细胞器自我修复的重要方式，对维护机体稳态和清除受损细胞器具有重要的调节功能。在肾损害过程中，自噬通路的紊乱会对肾组织的正常功能及生存产生重要影响。Atg5是自噬的核心调节因子，在糖尿病肾病的发生发展中发挥着极其重要的作用。我们在前期研究中首次证实Atg5是 DN发病的中心环节：在 DN大鼠体内，特异性敲除足细胞Atg5后，足细胞的基底膜明显增厚，足突融合缺失，甚至发生不可逆纤维化。

本团队在既往研究中取得的一系列重大成果为糖尿病肾病的发生发展提供了核心的科学依据，晚期糖基化终产物（AGEs）及持续高糖环境均可导致肾组织损害。AGEs可通过活化炎性信号通路、促进氧化应激和细胞外基质重构等一系列信号通路，影响肾组织的修复。其次，肾组织中 MΦ（MΦ）的过度活化是糖尿病肾病发生发展的重要环节。研究表明，活化的 Mφ可通过分泌多种促炎因子促进肾脏纤维化。同时，我们还将在国际上率先系统地阐述细胞自噬对肾脏病的影响。在糖尿病条件下，系膜细胞自噬受到明显的抑制，其紊乱可引起机体能量代谢紊乱及功能障碍。本研究将为进一步阐明糖尿病肾病的发生发展机理奠定理论和实验依据。达格列净是新一代SGLT2抑制剂，其抗糖尿病肾病的机理已不局限于单纯的降血糖。已有研究表明，达格列净具有多种治疗糖尿病肾病的功效：一是调节细胞自噬，特别是对细胞自噬的调节。达格列净可通过对自噬关键分子的精确调控，高效调控细胞内的养分感受通路，从而实现对自噬的调控。前期研究发现，达格列净可调控小鼠肾组织中的足细胞自噬，减轻肾损害，减轻蛋白尿及肾小球损害。其次，达格列净在抑制钠-葡萄糖共同转运体2 （SGLT2）的同时，具有明显的降血糖作用，并明显减轻了肾组织的炎性损伤。达格列净可通过降低炎症因子的释放，降低氧化应激水平，对肾具有多种功能。这种多靶点多途径联合作用的新型抗糖尿病肾病新药研发具有重要意义。

该研究有助于深入理解 DN发病机制，为 DN精准诊疗提供新思路。从细胞自噬、炎症反应、能量代谢等多个层面揭示细胞自噬在机体内的作用机理，为更全面、更科学的治疗糖尿病奠定基础。我们前期研究表明，达格列净与达格列净联用具有显著的抗 DN疗效，其机制与下调SLGT2受体表达，调控肾小球滤过率，降低蛋白尿等相关。此外，达格列净可通过调节肾内 RAS，缓解肾组织的炎性反应，从而起到保护肾损害作用。达格列净联合肾康宁灌肠液能明显延缓 DN的进展，降低血糖，增强疗效。

参考文献：

[1]Yuan C M, Nee R, Ceckowski K A, et al. Diabetic nephropathy as the cause of end-stage kidney disease reported on the medical evidence form CMS2728 at a single center[J]. Clin Kidney J,2017,10(2):257-262.

[2]A L B V R, Tan S H, Candasamy M, et al. Diabetic nephropathy: An update on pathogenesis and drug development[J]. Diabetes Metab Syndr,2019,13(1):754-762.

[3]中华医学会肾脏病学分会专家组.糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南[J].中华肾脏病杂志,2021,37(3):255-304.

[4]何秀丽,邓大同.达格列净片联合盐酸二甲双胍片及甘精胰岛素注射液治疗老年2型糖尿病的临床效果[J].中国老年学杂志,2022,42(21):5188-5191.

[5]刘文君,刘诗富,凌小三,等.通腑泄浊方灌肠治疗脾虚湿浊型慢性肾衰竭的疗效及对中医证候和肾功能的影响[J].河北中医,2022,44(12):1990-1993.

[6]Cong X, Kong W. Endothelial tight junctions and their regulatory signaling pathways in vascular homeostasis and disease[J]. Cell Signal,2020,66(18):109485.

[7]Lenoir O, Jasiek M, Henique C, et al. Endothelial cell and podocyte autophagy synergistically protect from diabetes-induced glomerulosclerosis[J]. Autophagy,2015,11(7):1130-1145.

[8]Xu Y, Liu L, Xin W, et al. The renoprotective role of autophagy activation in proximal tubular epithelial cells in diabetic nephropathy[J]. J Diabetes Complications,2015,29(8):976-983.

[9]王宇阳,张浩军,路晓光,等.自噬在糖尿病肾病中的作用[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2019,28(04):364-368.

[10]张宜洁,刘向春,王英惠,等.达格列净促进糖尿病肾脏病足细胞自噬的机制[J].山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报,2023,44(11):856-863.

[11]贾琳,李健,王爱萍,等.达格列净对糖尿病肾病患者肾脏功能的改善作用及机制分析[J].检验医学与临床,2024,21(18):2747-2750.

[12]林锋,黎爱,何丽云,等.达格列净联合复方α-酮酸口服治疗慢性肾脏病临床观察[J].山东医药,2024,64(03):87-90.

作者简介：马云燕（1997—），女，汉族，湖北襄阳人；陈嘉（1979—），通讯作者，男，汉族，湖北襄阳人。

基金项目：肾康宁灌肠液治疗慢性肾功能衰竭的临床研究襄阳市科技局襄科计[2016]75号；全国老中医药专家学术经验继承工作（国中医药人教函[2022]76号）。