关节腔注射甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床研究

摘要：目的评估类风湿关节炎患者通过关节腔注射甲氨蝶呤的疗效。研究纳入自2023年1月至2024年7月间就诊的48名RA患者，并采用随机数字表法进行分组。观察组接受关节腔内甲氨蝶呤注射联合治疗，而对照组仅接受口服药物治疗。研究发现，观察组的晨僵时长较对照组缩短，VAS评分、关节压痛和肿胀的数量均少于对照组（P＜0.05）；同时，观察组的ESR、CRP、RF及TNF-α水平均低于对照组（P＜0.05）。结论RA患者常规用药基础上，联合关节腔注射甲氨蝶呤，可缓解关节肿痛，抑制炎症。

关键词：类风湿关节炎；关节腔注射；甲氨蝶呤

中图分类号：R54

0 引言

类风湿性关节炎（RA）是一种以关节滑膜为病理特征的慢性系统性自身免疫病，若不及时治疗，关节内的软骨、骨骼被腐蚀，从而造成关节变形。严重影响患者生活质量。研究表明，RA的患病率呈现出逐年上升的趋势[1]。临床治疗中口服和皮下注射药物为主要的治疗类风湿关节炎干预方式，但是部分患者尚未取得理想的治疗效果，临床缓解比例不足30%[2]。因此, RA的治疗策略和提高疗效一直是目前的研究重点。在关节腔内注入药物能够很好地减轻病人的疼痛，同时也能够逐步地清除体内的炎性反应【3】，目前在临床上应用比较多的是 MTX，它能够很好地减轻病人的病情，有利于病人的恢复【4-5】。本文以2023年1月-2024年7月邯郸市中心医院收治48例RA患者为例探讨关节腔内注射治疗治疗效果。

1 资料和方法

1.1 资料

选择邯郸市中心医院在2023年1月至2024年7月住院治疗的48例类风湿关节炎患者为研究参与者，随机数字表分组。观察组，男8例、女16例，年龄61-78岁，均值（67.11±2.43）岁，对照组，男9例、女15例，年龄61-79岁，均值（67.18±2.41）岁。基线资料对比，观察组与对照组无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳排标准

纳入标准：①所有病人均满足美国风湿病学会1987年或美国风湿病学会/欧洲医学会2010版的诊断标准[6]。②病情中高活跃（DAS28ESR>3.2, CDAI>10)；

排除标准：①患有恶性病变者。②合并有其它风湿疾患者，例如重度骨性关节炎，重度骨质疏松症， SLE患者。③关节严重畸形，肢体残疾，无劳动能力者。③最近要生孩子的，或者是在怀孕和哺乳的妇女。④ RA患者长期应用糖皮质激素。⑤患有心、肺、肝、肾、造血、精神病、结核等疾病的患者。⑥对过敏性疾病有敏感性的人群。⑦未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全；⑧有精神病史、脏器功能不全病例。

1.3 治疗方法

为不同组别提供不同的药物干预方案。对照组患者口服非甾体抗炎药无联合硫酸羟氯喹治疗（硫酸羟氯喹每次0.2g ，每天2次）。观察组在维持非甾体药物和硫酸羟氯喹剂量不变的基础上同时配合关节腔内注射甲氨蝶呤（厂家：山西普德药业股份有限公司；批准文号：国药准字H14022462；规格：5 mg), 一个关节注射5mg(1ml生理盐水稀释)，每次最多注射2个关节, 1次/周，共12周。甲氨蝶呤注射时,要注意1个关节连续注射不能超过6次，注射前尽可能抽出关节积液。

1.4 观察指标

治疗指标：记录晨僵时间、VAS评分、关节压痛数、关节肿胀数等指标。

实验室指标：检测ESR、CRP、RF、TNF-α等指标。

1.5 统计学研究

将研究数据录入SPSS24.0软件作统计学分析，计量资料用均数±标准差表示，对其进行t检验，P<0.05则代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗指标比较

观察者晨僵时间短于对照组组，VAS分数低于对照组，关节压痛数、关节肿胀数少于对照组（P＜0.05）。如表1。

表1  RA患者治疗指标比较（`x±s）

2.2 实验室指标比较

治疗后，观察组及对照组的ESR、CRP、RF、TNF-α均下降，观察组各指标降低更明显（P＜0.05）。如表2。

表2  RA患者实验室指标比较（`x±s）

3 讨论

类风湿性关节炎（RA）是最常见的自身免疫介导的炎症性疾病之一，主要影响外周关节，由于关节滑膜的慢性炎症，影响了关节正常功能。若不及时治疗，随着病程的延长，滑膜炎持续、反复发作，造成病变关节的软骨及骨组织损伤程度不断增加。严重时会导致关节功能完全丧失，具有较高的致残风险。该病时常表现出不对称的关节受累，特别是在老年人当中表现为寡关节炎，其中膝关节是最常见的受累部位。全身性治疗对于此类患者的效果通常不理想。为了缓解症状并减缓关节破坏，不同形式的关节内治疗作为全身治疗的辅助，这些包括关节内类固醇注射、化学滑膜切除术、手术滑膜切除术和关节镜冲洗。它们的使用效果各异[7]。手术或关节镜技术清除增生的滑膜组织具有侵入性，成本较高，并且存在术后复发的风险，这在一定程度上限制了它们的广泛应用。此外，关节内类固醇药物注射可以在短期内改善患者的状况，但疗效持续时间有限，无法实现长期维持。值得注意的是，同一关节位置不宜频繁重复注射此类药物，以避免可能引起的副作用和并发症。甲氨蝶呤为一种传统的免疫抑制剂，被广泛应用于RA的治疗中。它不仅价格经济，而且具有稳定的疗效，能够调节免疫反应、发挥抗炎效果，并有助于改善受影响的关节骨质状况[8]。2024年《中国类风湿关节炎诊疗指南》仍推荐将甲氨蝶呤作为RA的初始首选药物[9]。研究表明滑膜细胞的异常增殖与炎性细胞因子的过度分泌在RA中起着关键作用，最终导致关节炎症与破坏。低剂量甲氨蝶呤在体外对滑膜细胞具有显著的抑制增殖作用，同时可减少炎性细胞因子的产生[10-11]，在RA患者受累的大或中关节内注射甲氨蝶呤，可以实现类似于化学切除增生滑膜的效果，以达到控制病情的效果。有研究发现关节内反复注射MTX可引起关节滑膜单核细胞中IL-8介导的趋化作用受到抑制，导致IL-8合成减少所致，造成SF-粒细胞计数显著下降，减轻局部炎症反应[12-13]。

此外，采用关节腔给药的方式，不仅能提高药物的生物利用度，还能增加局部的药物浓度，有利于加快药物起效的速度，对RA的管理尤为有利。结合本文数据分析，观察组晨僵时间短于对照组，VAS分数、关节压痛数、关节肿胀数均少于对照组（P＜0.05）；观察组的ESR、CRP、RF、TNF-α等水平均低于对照组（P＜0.05）。提示关节腔注射甲氨蝶呤能可减轻关节病症、舒缓关节疼痛，延后病情发展，促进RA转归，可作为以疼痛及滑膜炎为主要表现RA患者治疗的一项新选择。同时,由于样本量较少，操作要求较高，甲氨蝶呤关节腔注射相关不良反应尚有待更多临床研究进一步观察。

参考文献：

[1] 李宏颖, 孔维斯, 孙惠昕等.1990—2019年中国类风湿关节炎疾病负担分析[J].中华风湿病学杂志,2023, 27(8):527-532.

[2] Yu C, Li M,Duan X, et al.Chinese registry of rheumatoid arthritis (CREDIT): I. Introduction and prevalence of remission in Chinese patients with rheumatoid arthritis[J].Clinical and experimental rheumatology,2018, 36(5):836-840.

[3] van Middelkoop M, Arden NK, Atchia I, et al. The OA Trial Bank: meta-analysis of individual patient data from knee and hip osteoarthritis trials show that patients with severe pain exhibit greater benefit from intra-articular glucocorticoids[J].Osteoarthritis Cartilage. 2016, 24(7):1143-1152. 

[4] 罗素娟,胡世耀,黄丽,敖志文. 关节腔内注射甲氨蝶呤和山莨菪碱对类风湿性关节炎的疗效观察[J].当代医学,2018,24(31):165-166.

[5] Abou-Raya A, Abou-Raya S, Khadrawe T. Retracted: Methotrexate in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis: randomised placebo-controlled trial[J].Ann Rheum Dis.2014,  16:77.

[6]Kay J, Upchurch KS. ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria[J]. Rheumatology (Oxford, England),2012, 51 Suppl 6(vi5-9.

[7] Creamer P, Keen M, Zananiri F, et al. Quantitative magnetic resonance imaging of the knee: a method of measuring response to intra-articular treatments[J].Ann Rheum Dis. 1997,56(6):378-381.

[8]涂小敏. 不同剂量甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的不良反应探讨[J]. 世界最新医学信息文摘,2018,18(64):79-80.

[9] 国家皮肤与免疫临床医学研究中心,中国医师协会风湿免疫专科医师分会,中国康复医学风湿免疫病康复专业委员会,等.2024年中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志, 2024,63(11):1059-1077.

[10] Spurlock CF, Gass HM, Bryant CJ,et al. Methotrexate-mediated inhibition of nuclear factor κB activation by distinct pathways in T cells and fibroblast-like synoviocytes[J].Rheumatology (Oxford),2015,54(1):178-187.

[11] Wang H, Wang Q, Yang M, et al. Histomorphology and innate immunity during the progression of osteoarthritis: Does synovitis affect cartilage degradation?[J].J Cell Physiol, 2018,233(2):1342-1358.

[12] Hasso N, Maddison PJ, Breslin A.Intra-articular methotrexate in knee synovitis[J].Rheumatology (Oxford). 2004;43(6):779-782.

[13] Gao IK, Leins C, Bohlen H, Heilig B, Lemmel EM. Inhibition of interleukin-8 synthesis by intraarticular methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis[J].Z Rheumatol. 1998;57(2):95-100.

作者简介：张硕（1991—），女，汉族，河北邢台人，硕士学历，主治医师，研究方向为风湿免疫专业-类风湿关节炎。