PD-1抑制剂联合化疗在Ⅲ期非小细胞肺癌术前新辅助治疗中的随机对照研究要素探索

摘要：目的 分析PD-1抑制剂联合化疗应用于Ⅲ期非小细胞肺癌术前新辅助治疗的效果。方法 选取2022年8月—2024年8月期间收治的35例Ⅲ期非小细胞肺癌患者，以随机数字法分为对照组（单纯化疗）与研究组（PD-1抑制剂联合化疗），对比两组治疗结果的可行性。结果 研究组肿瘤缩小程度、病理缓解率、患者生存率较对照组优，P<0.05。结论 将PD-1抑制剂联合化疗运用在Ⅲ期非小细胞肺癌术前新辅助治疗中，能够提高治疗效果，改善患者预后，可以在临床推广。

关键词：PD-1抑制剂；化疗；Ⅲ期非小细胞肺癌；术前新辅助治疗

肺癌是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的85%；Ⅲ期NSCLC患者由于肿瘤局部进展，手术切除难度大，单纯手术治疗效果往往不理想，复发率较高；因此，术前新辅助治疗在Ⅲ期NSCLC的综合治疗中显得尤为重要。传统的术前新辅助治疗主要以化疗为主，化疗可以使肿瘤缩小，降低肿瘤分期，提高手术切除率，减少术中肿瘤细胞的播散；然而，单纯化疗的疗效存在一定的局限性，部分患者对化疗不敏感，且化疗药物的毒副作用会影响患者的生活质量和后续质量的耐受性。近年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，PD-1抑制剂作为新型的免疫治疗药物，在多种恶性肿瘤的治疗中展现出了显著的疗效；其通过阻断程序性死亡受体1（PD-1）与其配体（PD-L1）的相互作用，激活机体自身的免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞[1]。在NSCLC中，肿瘤细胞表明高表达PD-L1，使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击；PD-A抑制剂的应用可以打破这种免疫逃逸机制，增强机体的抗肿瘤免疫反应。将PD-1抑制剂与化疗联合运用在Ⅲ期NSCLC术前新辅助治疗，可能具有协同增效的作用；化疗可以通过杀死肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，增强机体的免疫原性，而PD-1抑制剂可以进一步激活免疫系统，提高对肿瘤细胞的杀伤能力；这种联合治疗模式有望提高Ⅲ期NSCLC患者的手术切除率和生存率，改善患者的预后[2]。本研究旨在探究此联合治疗方法对Ⅲ期NSCLC术前新辅助治疗的效果和安全性，内容如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究的时间跨度为2022年8月—2024年8月，所选对象是医院收入的Ⅲ期非小细胞肺癌患者35例；将患者随机分2组；对照组17例，男10例（58.82%），女7例（41.18%），42岁-70岁，平均（56.24±5.36）岁；肿瘤临床分期：ⅢA期10例（58.82%），ⅢB期7例（41.18%）；研究组18例中，有男性患者11例（61.11%），女性患者7例（38.89%），44-72岁，平均（56.83±5.42）岁；肿瘤临床分期：ⅢA期11例（61.11%），ⅢB期7例（38.89%）。纳入标准：经病理组织学或细胞学确诊为Ⅲ期非小细胞肺癌；患者及家属了解此次研究目的，并签署知情同意书；患者身体状况能够耐受化疗和免疫治疗。排除标准：合并其他严重器质性疾病、精神疾病、感染性疾病或慢性消耗性疾病；无完整病例资料；既往接受过免疫治疗或其他抗肿瘤治疗。两组上述资料无差异P>0.05。

1.2 方法

对照组予以单纯化疗方案，使用顺铂75mg/m²，静脉滴注，第1天；培美曲塞500mg/m²，静脉滴注，第1天；每3周为一个周期，共进行2-3个周期的化疗；化疗期间给予常规的止吐、保肝、水化等对症支持治疗。

研究组采用PD-1抑制剂+化疗方案，化疗同对照组，同时在每个化疗周期的第1天给予帕博利珠单抗2mg/kg，静脉滴注；同样每3周为一个周期，共进行2-3个周期的治疗；治疗期间密切观察患者的不良反应，并给予相应的处理。

1.3 观察指标

肿瘤缩小程度：在治疗前后分别采用胸部CT检查测量肿瘤的最大直径，肿瘤缩小率=（治疗前肿瘤最大直径-治疗后肿瘤最大直径）/治疗前肿瘤最大直径×100%。

病理缓解率：手术切除标本经病理检查，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估病理缓解情况；完全缓解（CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（PR）：目标病灶直径之和较基线缩小至少30%；疾病稳定（SD）：目标病灶直径之和缩小未达30%，或增大未达20%；疾病进展（PD）：目标病灶直径之和较基线增大至少20%，或出现新病灶。病理缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

不良反应：包括血液学毒性（如白细胞减少、血小板减少、贫血等）、胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻等）、免疫相关不良反应（如皮疹、甲状腺功能异常、肺炎等），按照美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准（CTCAE）4.0版进行分级。

生存率：对患者进行随访，记录患者的生存情况，计算1年生存率和2年生存率。

1.4  统计学分析

采用SPSS24.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（x̄±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和百分比表示，两组间比较采用χ²检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤缩小情况

治疗后，研究组肿瘤缩小率高于对照组，有差异（P<0.05）；研究组肿瘤缩小率为（48.23±10.12）%，对照组为（30.15±8.56）%。

2.2 病理缓解情况

研究组病理缓解率为72.22%（13/18），其中CR2例（11.11%），PR11例（61.11%）；对照组缓解率为41.18%（7/17），有CR1例（5.88%），PR6例（35.29%）；两组缓解率比较有差异（P<0.05）。

2.3 不良反应发生情况

两组在血液学毒性和胃肠道反应方面差异无统计学意义（P>0.05）；但研究组免疫相关不良反应的发生率略高于对照组，主要表现为皮疹、甲状腺功能异常等，多为1-2级，经对症处理后可缓解，有差异（P<0.05），见表1：

表1 两组不良反应率比较（n，%）

2.4 生存情况

随访结果显示，研究组1年生存率为88.89%（16/18），2年生存率77.78%（14/18）；对照组1年生存率64.71%（11/17），2年生存率是47.06%（8/17）；研究组生存率均高于对照组，有差异（P<0.05）。

3 讨论

本研究结果显示，PD-1抑制剂结合化疗对Ⅲ期非小细胞肺癌术前新辅助治疗中，在肿瘤缩小、疾病缓解率和生存率方面均比单独化疗治疗更有优势，这证明了该治疗方案中的两种方法具有协同增效的作用[3]。从免疫治疗的机制分析，化疗药物可以破坏肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，增加肿瘤细胞的免疫原性；而PD-1抑制剂可以阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除免疫系统的抑制状态，使机体的免疫细胞可以更好的识别和杀伤肿瘤细胞；两者联合应用可以形成一个正向的免疫循环，增强机体的抗肿瘤免疫反应，从而提高治疗效果[4]。在肿瘤缩小程度方面，研究组更高，这为手术切除提供了更好的条件；更大程度的肿瘤缩小可以降低手术难度，提高手术切除的完整性，减少肿瘤残留，从而降低术后复发的风险；病理缓解了的提高也进一步证实了联合治疗的有效性，较高的病理缓解了意味着更多的肿瘤细胞被杀伤，肿瘤的生物学行为得到改善，这与患者的长期生存密切相关[5]。在不良反应方面，虽然研究组免疫相关不良反应比较高，但大部分是轻度的不良反应，经过处理后可以缓解；这提示在临床应用中，只要密切监测患者的不良反应，并及时给予相应的处理，PD-1抑制剂联合化疗的安全性是可以接受的。然而，此次试验也存在一定的局限性，样本量相对较小，可能回影响结果的准确性和可靠性；随访时间相对比较短，对于患者的长期生存情况还需要进一步的观察；并且，此次研究仅使用率一种PD-1抑制剂（帕博利珠单抗），不同的PD-1抑制剂可能具有不同的治疗效果和安全性，需要更多的研究进行比较和验证。

综上所述，临床在为Ⅲ期非小细胞肺癌患者术前新辅助治疗的过程中运用PD-1抑制剂和化疗联用的效果和安全性更加满意，这种联合治疗模式为该病患者提供了一种新的治疗选择，有望改善患者的预后状况；未来需要开展更大样本量、更长随访时间的研究，进一步优化联合治疗方案，探究预测疗效的生物标志物，以实现精准治疗。

参考文献

[1]魏佳,郑颖,张颜,等.新辅助PD-1抑制剂联合化疗与新辅助化疗治疗可切除Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效比较[J].现代肿瘤医学,2024,32(11):2014-2019.

[2]娄小飞,杜可朴,王猛,等.氩氦刀冷冻消融联合PD1抑制剂+化疗治疗Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效评价[J].海南医学,2023,34(16):2318-2322.

[3]朱庆,马庆功,孙建,等.PD-1/PD-L1抑制剂治疗ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效及安全性研究[J].医学研究杂志,2023,52(06):169-174+193.

[4]杨森,谢颂平,龙杏林,等.术前免疫检查点抑制剂联合化疗治疗可切除Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效及患者近期预后的影响因素分析[J].实用心脑肺血管病杂志,2022,30(10):26-32.

[5]白悦,孙大强,张逊,等.PD-1抑制剂联合化疗在Ⅲ期非小细胞肺癌术前新辅助治疗中的随机对照研究[J].中国胸心血管外科临床杂志,2021,28(08):963-971.