头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常的病例分析

摘要 目的：探讨临床药师在头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常患者用药监护中的作用。方法：分析１例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者发生凝血功能异常的临床资料，判断可疑药物与不良反应之间的关系，总结药学监护内容。结果：目前头孢哌酮钠舒巴坦钠所致凝血功能异常的不良反应随着应用的逐渐增多而增多。结论：临床药师积极进行药学监护，可以促进临床更加规范、合理地用药，更好地体现个体化用药及保障用药安全。

【关键词】头孢哌酮舒巴坦；凝血功能异常

头孢哌酮钠舒巴坦钠为第三代头孢菌素头孢哌酮和舒巴坦的复合制剂。头孢哌酮是第三代头孢菌素类抗生素，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用；舒巴坦是β-内酰胺酶抑制剂，可保护头孢哌酮不受β-内酰胺酶水解，对头孢哌酮有增效作用。由于其抗菌作用强，毒性低，临床上广泛应用于敏感细菌所致的呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、皮肤和软组织感染及败血症、脑膜炎等。但近年来随着药物的广泛应用，其导致不良反应的报道也逐渐增多，尤其是引起的凝血功能异常从而导致出血，给患者带来了极大的危害，因此应当引起医生和药师的足够重视。笔者遇到应用头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常1例，报道如下：

1 临床资料

1.1病例概要

患者老年女性，主因“呼吸困难7年，加重1周”以“慢性阻塞性肺疾病急性加重期、II型呼吸衰竭、肺源性心脏病”收治入院。患者24年前患肺结核，三联抗结核治疗1年，复查胸部CT可见陈旧钙化灶。高血压病史20余年，既往口服富马酸比索洛尔、奥美沙坦血压控制在120/70mmHg左右。7年前诊断为“阻塞性肺气肿、肺源性心脏病”，间断吸入噻托溴铵粉吸入剂及家庭氧疗治疗。1周前患者呼吸困难症状无明显诱因显著加重，不能平卧，伴少量白痰，指尖氧饱和度波动在40%-87%，伴双下肢轻度浮肿，就诊我院急诊后予无创呼吸机辅助通气、利尿、解痉、抗感染、化痰、改善心功能等治疗后，患者症状无好转，为进一步诊治于4月16日收治我科。

1.2诊疗经过

入院后经验性给予头孢哌酮钠舒巴坦钠（3g ivgtt q8h）、左氧氟沙星氯化钠（100ml ivgtt qd）抗感染治疗。患者4月21日开始出现发热，体温最高38℃，吸痰可见黄百色粘痰，白细胞及中性粒细胞比例升高，PCT不高。4月23日送检肺泡灌洗液培养结果为白色念珠菌（伏立康唑、氟康唑敏感），4月25日改用静脉滴注亚胺培南西司他丁钠（0.5g ivgtt q12h）、伏立康唑（200mg po q12h）抗感染。4月26日复查胸部CT提示双肺感染较入院时加重，4月27日送检肺泡灌洗液培养结果为洋葱伯克霍尔德菌（头孢他啶、米诺环素敏感，美罗培南中介）。4月30日将亚胺培南西司他丁钠降阶梯为头孢他啶（2g ivgtt q12h）治疗。5月3日肺泡灌洗及5月5日痰培养均为鲍曼不动杆菌（头孢哌酮钠舒巴坦、粘菌素敏感，替加环素中介）。5月4日加用米诺环素（100mg po q12h）口服。5月7日将头孢他啶改为头孢哌酮钠舒巴坦钠（3g ivgtt q12h），并继续口服米诺环素、伏立康唑抗感染治疗。

患者入院后血小板正常，5月13日出现凝血功能异常（PT 20.1s，PTA 46%，APTT 52.8s），气管内见血性分泌物，但患者炎性指标无明显升高，考虑与头孢哌酮钠舒巴坦钠有关，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，改用舒巴坦（2g ivgtt q12h）治疗，并予以输血浆400ml，补充维生素K1后复查PT、PTA及APTT均恢复正常。

2 药学分析

本例患者有多年的高血压、肺结核、肺心病病史，长期应用相关药物，入院后给予头孢哌酮钠舒巴坦钠、左氧氟沙星4天，期间凝血功能未见异常。之后应用亚胺培南西司他丁钠、伏立康唑、头孢他啶、米诺环素抗感染治疗过程中凝血功能均未见异常。5月7日将头孢他啶改为头孢哌酮钠舒巴坦钠，用药7天后患者出现凝血功能异常，主要表现为PT、APTT的延长，气管内见血性分泌物，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，改用舒巴坦治疗，并予以输血浆400ml，补充维生素K1后复查PT、PTA及APTT均恢复正常。这一点与相关文献报道相似[1]。

头孢哌酮钠舒巴坦钠注射后约84%的舒巴坦和25%的头孢哌酮经肾脏排泄，其余的头孢哌酮大部分经胆汁排泄。该药引起凝血功能异常或出血的机制可能是：（1）抑制依赖维生素K的凝血因子（II、VII、IX、X）的合成：①头孢哌酮分子中的四氮唑硫甲基（NMrT）基团与与谷氨酸分子结构相似，在肝脏微粒体中与维生素K竞争性结合谷氨酸γ-羧化酶，导致依赖维生素K的凝血因子生成障碍[2]。②NMrT基团可抑制维生素K1环氧化物还原酶，阻断体内维生素K循环，导致参与凝血因子活化的还原型维生素K缺乏[3-4]。③肠杆菌对头孢哌酮钠舒巴坦钠极为敏感，受到抑制可直接导致维生素K的生成减少[5]。肠杆菌还能与体内的维生素作用使其消耗增加，共同引起维生素K的缺乏，引起凝血机制障碍导致出血。（2）抑制血小板功能：头孢哌酮舒巴坦在体内可能成为免疫介导物，引起免疫反应，破坏血小板，使其数量急剧下降或对外周血中血小板或骨髓早期巨核细胞有直接破坏作用；另外，头孢哌酮钠舒巴坦钠可作为半抗原先吸附于血小板膜表面，构成全抗原，然后刺激机体免疫细胞产生抗血小板抗体，后者与靶细胞作用，引起血小板大量凝集与破坏[6]。

头孢哌酮钠舒巴坦钠所致凝血功能的影响与患者本身的状况有关，老年人、营养不良、伴有肝、肾功能障碍时凝血障碍发生率大为增加。头孢哌酮钠舒巴坦钠引起凝血功能异常还与剂量和疗程有关[7-8]。

3 治疗建议

首先，停止头孢哌酮舒巴坦钠、维生素K拮抗剂的使用。

其次，尽快补充维生素K1，优先考虑缓慢静脉补充。一般情况下补充维生素K1起效时间为1~2 h，3~6 h止血效果明显，12~14 h PT恢复正常，严重出血的患者可输注新鲜血浆及凝血因子。注射头孢哌酮舒巴坦钠后，头孢哌酮的平均半衰期为1.7h，合并肝功能不全及胆道梗阻者尿中排泄增加，其半衰期仅延迟2~4倍，因此维生素K1补充的疗程需结合患者一般状况，在原发病或诱因祛除后使用维生素K1 5~10 mg/d，3~4 d即可。治疗可参照华法林致INR异常升高或出血时的处理[9]。

头孢哌酮舒巴坦钠与华法林、肝素、尿激酶、阿替普酶合用可导致凝血功能障碍，增加出血风险，应谨慎使用，必须联合用药时，应监测INR，并适当调整抗凝剂的剂量；与氨基糖苷类药物合用对肠杆菌有协同抗菌作用，抑制肠道维生素K的合成，与非甾体抗炎药合用可抑制血小板功能，均应慎用。

关于是否在使用头孢哌酮舒巴坦时预防性补充维生素K尚存在争议。由于头孢哌酮舒巴坦钠通过影响维生素K的合成及代谢造成凝血因子活化障碍，导致凝血功能异常，甚至致命性出血，因此建议补充维生素K以预防出血[10]。然而，有研究认为，对短期使用头孢哌酮、无出血风险的患者，常规补充维生素K是没有依据的[11-13]，且维生素K1有潜在的严重过敏风险，故不推荐。

4 小结

应用头孢哌酮钠舒巴坦钠时要严格掌握适应证和剂量，避免长时间大剂量使用，同时避免与影响血小板数量和功能的药物联用，密切监测凝血功能指标，尤其是肝肾功能不全和营养不良者，一旦出现异常立即停药，及时补充维生素K。

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