大剂量使用注射用氟尿嘧啶致析出结晶1例分析

摘要：目的 探讨注射用氟尿嘧啶的给药浓度，为临床合理用药提供参考。方法 对1例大剂量高浓度使用注射用氟尿嘧啶导致析出结晶的病例进行探讨，结合国内外相关报道进行分析。结果 注射用氟尿嘧啶用5%葡萄糖注射液溶解稀释，当组液浓度达到60mg/mL时，有析出结晶的风险。结论 注射用氟尿嘧啶动静脉给药用5%葡萄糖注射液稀释，浓度应不高于50mg/mL。

关键词：氟尿嘧啶；转移性结肠癌；结晶；药品不良事件

氟尿嘧啶是一种嘧啶类抗肿瘤药物，通过在体内转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶进而抑制 DNA 的合成，主要针对肿瘤细胞增殖期的S期，同时对其他周期的细胞也同样具有杀灭作用，能有效抑制肿瘤细胞生长和增殖 [1] 。5-氟尿嘧啶半衰期短(约为8～12 min)，是细胞周期特异性药物。该药是一种时间依赖性药物，需维持足够长时间稳定的药物浓度才有利于杀灭肿瘤细胞，研究表明持续静脉灌注5-氟尿嘧啶可以维持有效血药浓度，使癌细胞暴露于5-氟尿嘧啶的时间延长，从而提高疗效[2]。然而，药物的物理化学性质是其稳定性的基础。氟尿嘧啶在水中的溶解度具有浓度依赖性和温度敏感性。药物本身为弱酸性，其溶液的稳定性易受温度、pH值、浓度、光照及输注器材等多种因素影响。浓度过高、环境温度降低或配制溶媒选择不当，均可能改变其溶解平衡，为药物分子重新聚集沉淀、形成晶体创造潜在条件。尽管现有药品说明书中对配制浓度和溶媒有一般性指导，但在临床实践，尤其是大剂量长时输注场景下，因药物析出导致管路堵塞、输注中断或剂量不准确的个案仍时有报道 。这种物理变化不仅影响药物准确输送，也可能引发临床处理的复杂性。注射用氟尿嘧啶说明书的【性状】为白色或类白色的冻干块状物。本文就1例使用大剂量注射用氟尿嘧啶持续输液泵泵入48小时导致泵内析出白色晶体的病例进行分析，为临床合理规范用药提供参考。

病例资料

患者，男，71岁，体重：65公斤。结肠肝区发现结肠恶性肿瘤伴多发转移2月。于2025年1月22日前往医院行FOLFOX方案化疗，1月22日医护人员使用“注射用氟尿嘧啶4.25g+5%葡萄糖注射液70ml”持续输液泵泵入48小时，输液结束后拆卸输液泵时发现泵内壁有一层白色结晶，医护人员立即询问患者情况，患者无不适感，经观察一段时间，患者未出现药品相关不良反应现象。

据医院反馈，该患者所采用的化疗方案遵循《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南2024》[3]3.2.3部分所附的转移性结肠癌常用全身治疗方案 [mFOLFOX6]。具体用药如下：奥沙利铂85mg/m2，静脉输注2小时，第1天；LV 400mg/m2，静脉输注2小时，第1天；5-FU 400mg/m2，静脉推注，第1天；然后1200mg/(㎡•d)×2天持续静脉输注(总量2400mg/m2，输注46～48小时)；每2周重复。该患者为晚期转移性结肠癌，其化疗方案FOLFOX中，本例采用固定总剂量4.25g，若按体表面积（BSA）估算（假设患者身高约170cm，BSA≈1.75 ㎡），则剂量约4200 mg/㎡，处于常用范围。且该患者行FOLFOX方案化疗多次，前几次采用该方案输液均未出现溶液析出结晶的现象。

注射用氟尿嘧啶：海南卓泰制药有限公司，注册证号：国药准字H20051627；批号：20240510。本次输注全程为48小时，环境温度监测记录显示输液期间病房日间最高温度约23℃，夜间最低约14℃。

2.国内外文献分析

注射用氟尿嘧啶说明书未提及具体的给药浓度范围，以“氟尿嘧啶”“结晶”等为关键词检索中国知网、万方数据库、Pubmed等数据库，注射用氟尿嘧啶说明书【用法用量】项下提及：1、成人常用量：缓慢静脉滴注，每日0.5～1g，每3～4周连用5日，也可每周一次，每次0.5g～0.75g，连用2～4周后休息2周作为一疗程，静脉滴注速度愈慢，疗效愈好而毒副作用相应减轻。动脉插管注射,每次0.75～1g。2、小儿常用量：静脉滴注。按体重每次10～12mg/kg。3、老年人、肝肾功能不全，特别是骨髓抑制者应降低用量。然而，说明书所述多为“单次给药”或“短时间重复给药”模式，针对现代化疗方案中广泛采用的大剂量（如每次2.5-6g）长时间持续输注（如46-120小时）这种重要应用场景，说明书对关键的操作性参数（特别是配液终浓度上限、输注时长限制、适宜溶媒选择、温度敏感性说明等）存在显著缺失或描述模糊。这种信息缺口导致临床执行时（如本例中配制高达60.7 mg/mL的浓度）缺乏明确指导，增加了物理稳定性风险。

相关文献报道[4]：产品工业，其中显然相同的晶体在相同的条件下(如温度，过饱和度和流体动力学)在相同的条件下以不同的速率生长。它似乎在所有结晶系统中以不同的程度发生。对于氟尿嘧啶注射液而言，多项研究揭示了其物理化学性质对结晶形成的关键影响。氟尿嘧啶溶解度具有显著的浓度依赖性和温度敏感性。在较高浓度下（如超过其常温溶解度限值约12-15 mg/ml），药液极易形成过饱和状态。本研究案例中计算所得的终浓度高达60.7 mg/ml，远高于常温下的溶解度限值，这种过饱和状态本身就是晶体形成的强烈驱动力 。温度是另一个关键触发因素，环境温度的波动（如本案例夜间温度降至14℃）可显著降低其溶解度，成为析晶的常见诱因 。此外，输液系统和操作流程同样影响沉淀风险：药物在高浓度过饱和状态下通过弹性输液泵持续低速输注，药液在储药囊及管路中长时间滞留（本例48小时），为晶体成核和生长提供了时间窗口；配制过程中轻微的物理震荡或微粒引入也可能成为异相成核点。提示实际操作中需严格关注配制浓度、药液温度控制及设备选择。

3.讨论

3.1药品不良事件关联性评价

《5-氟尿嘧啶绿色高效球形结晶工艺技术》[5]提到：在洁净的 50L 反应釜中加入3kg5-氟尿嘧啶，30kg纯化水搅拌，加热反应体系至100℃，固体完全溶解，制得饱和的5-氟尿嘧啶水溶液。饱和氟尿嘧啶水溶液浓度为100mg/mL。广东省药物警戒与风险管控系统里【注射剂配伍】项下：氟尿嘧啶与5%葡萄糖可配。氟尿嘧啶注射液动静脉给药用5%葡萄糖注射液稀释，浓度不高于50mg/mL。该院使用的氟尿嘧啶4.25g用5%葡萄糖注射液70mL溶解稀释，组液浓度60.7mg/mL，浓度偏高。经查，2025年1月22日～24日气温为14～23℃，早晚温度略低，且溶液浓度偏高，可能造成溶液过饱和，析出结晶。从药物理化性质与临床场景关联性分析，本例事件符合析晶发生的逻辑链条：首先，虽在特定实验条件下（如较高温度、特定溶剂配比）可短暂形成更高浓度，但在临床实际输注条件下（长达48小时、温度波动），其稳定溶解阈值显著降低。尽管工艺文献提及“水溶液浓度可达100mg/mL”，但这通常指极端实验条件（100℃、溶剂为水），非临床适用浓度；第二，虽广东省系统提示“氟尿嘧啶与5%葡萄糖可配”，但对临床实际应用的关键参数——浓度极限与输注时长组合下的稳定性缺乏明确规定，安全浓度阈值实际应结合输注时长和环境温度综合评估 ；第三，本案例60.7 mg/mL 的终浓度远超常用安全浓度限值（≤ 50 mg/mL 或更低，尤其是长时输注时），且输注全程经历明显昼夜温差变化（夜间约14-18℃）。输注后期（尤其在夜间低温时段），泵内滞留的高浓度药液因溶解度下降导致过饱和度急剧升高，最终突破介稳区极限析出晶体，符合物理化学基本原理。药物-事件因果关系明确：高浓度、低温、长时滞留于输液泵是核心诱因。

3.2注射用氟尿嘧啶的使用规范

对于抗肿瘤药物而言，由于其自身存在显著毒副反应，并且还具有高致残率、高致畸等特点，因此临床在使用抗肿瘤药物进行静脉用药治疗时，需重点把控[6]。针对抗肿瘤药物静脉用药时使用不合理医嘱进行分析，发现溶剂类型挑选错误、溶剂使用剂量不规范以及抗肿瘤药物使用剂量不规范是常见的不合理类型[7]。

《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南2024》中转移性结肠癌的常用全身治疗方案 [mFOLFOX6]剂量超过注射用氟尿嘧啶说明书【用法用量】，且均没有明确的最高用药浓度。

现行临床实践存在一个显著矛盾：权威指南（如CSCO）推荐的常用化疗方案剂量（如mFOLFOX6中5-FU总量2400mg/㎡持续输注48小时）常超出药品说明书用法用量的描述范围（说明书写明的常用剂量通常较低且未涉及长时持续输注的具体要求），并且对关键的配液浓度、温度管理等稳定性参数缺乏具体指引。这导致一线医护人员在遵循指南执行方案时，缺乏明确、可操作的技术规范来确保药物输注过程的物理稳定性，极易忽略浓度与温度控制等细节。建议采取以下措施完善用药规范：其一，强制要求所有长时（>24小时）输注氟尿嘧啶的方案，配制终浓度必须明确设定上限（如≤50 mg/mL，低于文献及实际应用报道的安全阈值），并在医嘱系统嵌入浓度校验功能 ；其二，使用持续输注泵时，必须采取主动保温措施（如使用恒温保护套），维持泵体及管路温度≥20℃，尤其在气温较低季节或空调环境温差大的区域 ；其三，加强输注过程监控：每隔6-8小时检查输液泵管路及过滤器是否有异常沉淀，输液泵报警或流速异常时务必检查结晶堵塞情况；其四，建议药企在说明书及指南附录中明确补充大剂量长时输注的浓度上限、温度要求及稳定性数据，为安全用药提供科学依据 。

参考文献

[1]Etienne-Grimaldi MC, Pallet N, Boige V, et al.
Current diagnostic and clinical issues of screening for dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency

. Eur J Cancer, 2023, 181:3-17. D01:10.1016/j.ejca.2022.11.028.

[2]Kuhota T.Theoretical basis for low-dose DDP 5-Fu therarpy[J].Can To Kagaru Ryoho,1999,26(11):1536-1541.

[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南2024, 人民卫生出版社.

[4]Abdul Khaliq El-Zhry El-Yafi;Hind El-Zein,Technical crystallization for application in pharmaceutical material engineering: Review article, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences(2015)283-291

[5] 吴玉祥 袁拥军 滕飞, 5-氟尿嘧啶绿色高效球形结晶工艺技术, 化工设计通讯,第45卷第12期,2019年12月.

[6]谢瑞杰,曹利娟,莫李立,等,临床药师对静脉配置抗肿瘤药物不合理医嘱的分析及干预效果评价.中国现代医药杂志,2018.20(10):93-96.

[7] 林柳敏,静脉用药集中调配中心审核的抗肿瘤药静脉用药不合理医嘱分析,《中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生》2020年第10期11-12,共2页