微生物—肠—脑轴与抑郁症的研究进展

摘要：抑郁症作为一种高发的精神心理疾病，其发病机制复杂且尚未完全明确。近年来，微生物 — 肠 — 脑轴（MGBA）的发现为揭示抑郁症的病理生理过程提供了新视角。本文综述了微生物 — 肠 — 脑轴的构成与调控机制，探讨肠道菌群通过免疫、代谢、神经内分泌及神经传导等途径影响抑郁症发生发展的具体机制，总结了当前在动物实验和临床研究中的关键成果，并分析了基于肠道菌群调控抑郁症的潜在治疗策略及研究挑战，旨在为抑郁症的预防和治疗提供理论依据与新方向。

关键词：抑郁症；肠道菌群；发病机制；治疗策略

抑郁症是全球常见精神障碍，核心症状有情绪低落、兴趣减退等，影响患者生活与社会功能。据世卫组织统计，全球约 3.22 亿患者，发病率逐年上升。传统观点认为，其发病与中枢神经系统神经递质失衡、神经可塑性下降及 HPA 轴功能障碍有关，但仅给与中枢神经系统针对性治疗对部分患者疗效尚可。

一、微生物—肠—脑轴的构成与调控机制

微生物—肠—脑轴由肠道菌群、肠道黏膜屏障、中枢神经系统、自主神经系统、神经内分泌系统及免疫系统构成，通过双向信号传递实现肠脑信息交流。

（一）核心构成部分

肠道菌群：人体肠道定植约 10^14 个微生物，含多种细菌，通过代谢等参与肠—脑轴调控。

肠道黏膜屏障：由上皮细胞等组成，防止菌群及代谢物侵入循环，屏障受损会影响中枢。

神经通路：包括迷走神经等，迷走神经双向传导，肠神经系统独立调控肠道并与中枢联系密切。

神经内分泌系统：涉及 HPA 轴和肠内分泌细胞，菌群与 HPA 轴相互影响。

免疫系统：肠道黏膜是最大的免疫器官，菌群调节免疫平衡，免疫激活影响神经递质和可塑性。

（二）双向调控机制

微生物—肠—脑轴信号双向传递。肠道菌群影响中枢，中枢也调控肠道菌群。如慢性应激改变菌群，菌群代谢产物改善神经炎症。

二、微生物—肠—脑轴参与抑郁症发病的机制

肠道菌群通过 MGBA 影响抑郁症，机制涉及免疫、代谢、神经内分泌和神经传导等方面。

（一）免疫炎症机制

肠道菌群失衡破坏屏障，释放内毒素触发“肠源性炎症”，促炎细胞因子进入中枢引起炎症。在中枢，促炎细胞因子影响神经递质和可塑性。临床发现，抑郁症患者外周血炎症因子水平与症状严重程度正相关，菌群多样性低的患者炎症因子更高、抑郁评分更严重。

（二）代谢通路机制

肠道菌群的代谢产物是连接肠道与大脑的重要信号分子，其中短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代谢物及 γ- 氨基丁酸（GABA）等在抑郁症中发挥关键作用。

短链脂肪酸（SCFAs）：由肠道菌群发酵膳食纤维产生，包括乙酸、丙酸、丁酸等。SCFAs 可通过多种途径影响中枢功能：一是作为能量底物为肠道上皮细胞和神经细胞提供营养；二是抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），促进 BDNF 等神经营养因子的表达，改善神经可塑性；三是激活 G 蛋白偶联受体（如 GPR43、GPR41），调节肠道免疫和 HPA 轴活性。抑郁症模型动物和患者的研究显示，肠道菌群产生的 SCFAs 水平显著降低，且补充 SCFAs 可改善抑郁样行为。

色氨酸代谢：色氨酸是 5 - 羟色胺的前体，其代谢受肠道菌群的调控。肠道菌群可通过色氨酸代谢酶将色氨酸转化为犬尿氨酸（KYN）、吲哚衍生物等产物。在正常情况下，色氨酸主要通过 5 - 羟色胺途径代谢；而在菌群失衡时，色氨酸更多进入犬尿氨酸途径，产生具有神经毒性的喹啉酸，抑制 5 - 羟色胺合成并损伤神经元。抑郁症患者中，色氨酸水平降低、犬尿氨酸 / 色氨酸比值升高，且与肠道菌群组成异常相关。

其他代谢物：肠道菌群可合成 GABA、多巴胺等神经递质，或通过代谢产生苯乙胺、苯酚等物质影响中枢信号传递[1]。例如，GABA 作为中枢主要的抑制性神经递质，其肠道菌群来源的补充可通过血脑屏障进入中枢，发挥抗焦虑和抗抑郁作用。

（三）神经内分泌机制

HPA 轴过度激活是抑郁症的典型特征，而肠道菌群可通过微生物 — 肠 — 脑轴调控 HPA 轴的功能[2]。正常情况下，肠道菌群可通过迷走神经抑制 HPA 轴的基础活性，维持皮质醇水平的稳定；当菌群失衡时，这种抑制作用减弱，导致 HPA 轴过度激活，皮质醇持续升高。

长期高皮质醇水平可通过以下途径加重抑郁症状：一是损伤海马体神经元，导致神经发生减少和突触可塑性下降；二是抑制 5 - 羟色胺转运体的表达，降低突触间隙 5 - 羟色胺浓度；三是进一步破坏肠道屏障功能，形成 “肠道菌群失衡 —HPA 轴亢进 — 肠道屏障受损” 的恶性循环。动物实验证实，无菌小鼠或抗生素处理后的小鼠 HPA 轴对压力的反应性显著增强，表现出更明显的抑郁样行为，而定植正常菌群可逆转这一现象。

（四）神经通路机制

迷走神经作为肠 — 脑轴的重要通路，在肠道菌群与中枢的信号传递中发挥关键作用。肠道菌群及其代谢产物可刺激肠道黏膜的化学感受器和机械感受器，通过迷走神经将信号传递至中枢的孤束核、杏仁核、前额叶皮层等脑区，影响情绪和认知功能。

研究发现，切断迷走神经可阻断肠道菌群移植对抑郁样行为的改善作用，提示迷走神经是菌群调控中枢的重要途径[3]。此外，肠神经系统可通过局部神经元网络处理肠道信号，并与中枢神经系统协同调节情绪反应。肠道菌群失衡可导致肠神经系统功能紊乱，进而通过神经通路影响中枢情绪调控网络。

三、微生物 — 肠 — 脑轴与抑郁症的实验研究证据

（一）动物实验研究

动物模型是探索微生物 — 肠 — 脑轴与抑郁症关系的重要工具。慢性不可预知温和应激（CUMS）、束缚应激、社交挫败等抑郁模型动物均表现出肠道菌群组成的显著改变，如厚壁菌门增加、拟杆菌门减少、变形菌门（如大肠杆菌）丰度升高。

菌群移植实验进一步证实了肠道菌群对抑郁行为的影响：将抑郁症模型小鼠的粪便菌群移植给正常小鼠，可使受体小鼠表现出抑郁样行为（如蔗糖偏好降低、旷场实验活动减少）；而将正常小鼠的菌群移植给模型小鼠，则可改善其抑郁症状[4]。此外，补充益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）或益生元（如低聚果糖）可通过调节肠道菌群，降低促炎细胞因子水平、改善 HPA 轴功能和神经可塑性，发挥抗抑郁作用。

（二）临床研究证据

临床研究表明，抑郁症患者的肠道菌群组成与健康人群存在显著差异。多项队列研究发现，抑郁症患者肠道菌群多样性降低，其中拟杆菌门丰度减少，厚壁菌门 / 拟杆菌门比值升高，促炎菌（如大肠杆菌、志贺菌）丰度增加，而抗炎菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌、 Akkermansia muciniphila）丰度降低。

此外，肠道菌群的组成变化与抑郁症状的严重程度相关。例如，一项针对重度抑郁症患者的研究显示，粪便中 Faecalibacterium 菌属丰度与汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分呈负相关，而 Escherichia-Shigella 菌属丰度与 HAMD 评分呈正相关[5]。肠道菌群代谢产物的检测也发现，抑郁症患者血清中 SCFAs、色氨酸水平降低，而促炎细胞因子和犬尿氨酸水平升高，进一步支持肠道菌群通过代谢和免疫途径参与抑郁症发病。

四、基于微生物 — 肠 — 脑轴的抑郁症治疗策略

（一）益生菌干预

益生菌是指摄入一定数量后对宿主健康有益的活性微生物。目前，针对抑郁症的益生菌干预研究主要集中在双歧杆菌、乳酸杆菌、罗伊氏乳杆菌等菌株[6]。临床研究显示，补充含有双歧杆菌 BB-12 和乳酸杆菌 LA-5 的复合益生菌 8 周，可显著降低抑郁症患者的 HAMD 评分，同时提高血清 5 - 羟色胺水平和 SCFAs 浓度。

益生菌的抗抑郁机制可能包括：调节肠道菌群平衡，增加抗炎菌丰度；修复肠道屏障功能，减少内毒素释放；抑制促炎细胞因子产生，减轻神经炎症；促进神经递质前体（如色氨酸）的代谢，改善中枢神经递质水平[7]。然而，益生菌的疗效受菌株种类、剂量、干预时间及个体菌群差异的影响，未来需要更多大规模、多中心的随机对照试验验证其有效性。

（二）粪菌移植（FMT）

粪菌移植是将健康捐赠者的粪便菌群通过一定方式移植到患者肠道内，以重建正常肠道菌群的治疗方法。在抑郁症领域，粪菌移植的研究尚处于初步阶段，但动物实验已显示出潜力：将健康小鼠的粪便菌群移植给 CUMS 模型小鼠，可逆转其肠道菌群失衡，改善抑郁样行为和神经炎症。

临床案例报道显示，1 例合并肠道菌群失调的难治性抑郁症患者在接受粪菌移植后，抑郁症状显著缓解，且肠道菌群多样性恢复正常，随访 6 个月未复发[8]。然而，粪菌移植存在 donor 筛选严格、安全性（如感染风险）及伦理问题，在抑郁症中的应用仍需谨慎探索。

（三）饮食干预

饮食通过调节肠道菌群组成影响微生物 — 肠 — 脑轴功能，因此饮食干预成为抑郁症的潜在辅助治疗手段。高纤维饮食（如全谷物、蔬菜、水果）可促进肠道菌群产生 SCFAs，具有抗炎和神经保护作用；地中海饮食（富含鱼类、橄榄油、坚果）可通过提供 ω-3 多不饱和脂肪酸和抗氧化物质，改善肠道菌群平衡和中枢神经功能。

相反，高糖、高脂饮食可导致肠道菌群多样性降低、促炎菌丰度增加，加重神经炎症和抑郁症状，因此抑郁症患者应减少这类食物的摄入。个性化饮食方案结合肠道菌群检测结果，可能成为更精准的干预策略。

（四）其他潜在策略

除上述方法外，益生元（如低聚半乳糖、菊粉）通过促进有益菌生长发挥作用；后生元（如灭活益生菌或其代谢产物）可避免活菌移植的风险，具有更稳定的疗效；中药复方（如逍遥散、柴胡疏肝散）被发现可通过调节肠道菌群改善抑郁症状，其机制可能与增加 SCFAs 产生和抑制炎症反应相关。

五、结语

微生物 — 肠 — 脑轴作为连接肠道菌群与中枢神经系统的重要通路，为理解抑郁症的发病机制提供了全新视角。肠道菌群通过免疫、代谢、神经内分泌及神经通路等多种途径影响抑郁症的发生发展，而基于肠道菌群的干预策略（如益生菌、饮食调整）为抑郁症的治疗开辟了新途径。尽管目前研究仍存在诸多挑战，但随着技术的进步和研究的深入，微生物 — 肠 — 脑轴有望成为抑郁症预防、诊断和治疗的新靶点，为改善抑郁症患者的预后提供有力支持。

参考文献

[1]梁晓晗,卜凡,郝志伟,等. 微生物-肠-脑轴与抑郁症关联的研究进展[J].精神医学杂志,2024,37(03):315-318.

[2]姜浩,赵杰,王铁云. “微生物-肠-脑轴”理论下述中医治疗郁症的研究进展[J].中医临床研究,2024,16(09):135-138.

[3]姜浩,赵杰,王铁云. “微生物-肠-脑轴”理论下述中医治疗郁症的研究进展[J].中医临床研究,2024,16(03):27-31.

[4]徐珒昭,马岩石,王丹萍,等. 基于“微生物-肠-脑”轴的肠道菌群参与抑郁症相关研究进展[J].食品科学,2023,44(05):383-391.

[5]刘灿,王宇红,赵洪庆,等. 微生物-肠-脑轴与抑郁症相关研究进展[J].医学综述,2022,28(02):224-228.

[6]Kirsten B ,Klara V ,Wolfgang M , et al. Diet and the Microbiota–Gut–Brain Axis: Sowing the Seeds of Good Mental Health[J].Advances in Nutrition,2021,12(4):1239-1285.

[7]高丽波,黄生辉,唐珂,等. 微生物-肠-脑轴与抑郁症中医药研究进展[J].微生物学通报,2020,47(08):2582-2596.DOI:10.13344/j.microbiol.china.200150.

[8]Alper E ,Önen B Ü ,Emin M C . Immune-Kynurenine Pathways and the Gut Microbiota-Brain Axis in Anxiety Disorders.[J].Advances in experimental medicine and biology,2020,1191155-167.

通讯作者：张文芳，包头市第六医院（包头医学院精神卫生学院）神经内科主任医师，睡眠医学科学科带头人