环孢素A联合雄激素治疗再生障碍性贫血的临床疗效观察

【摘要】目的：探究再生障碍性贫血以环孢素A联合雄激素治疗的效果。方法：选取2023年6月至2024年6月60例就诊患者，随机分两组，对照组雄激素治疗（司坦唑醇片），研究组再加用环孢素A，两组治疗周期均设定为6个月，期间需系统监测临床疗效、血液学指标[血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、白细胞计数（WBC）]变化情况，及不良反应发生频率。结果：研究组治疗有效率及Hb、PLT、WBC水平均高于对照组，P＜0.05。同时，两组不良反应发生率差异无统计学意义，P＞0.05。结论：联合用药在大幅提升治疗有效率，及显著改善血液学指标的同时，未增加不良反应风险，展现出较高安全性与有效性，值得推广。

【关键词】环孢素A；血液学指标；雄激素；司坦唑醇片；再生障碍性贫血

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）作为一种因骨髓造血干细胞及微环境损伤引发的骨髓造血功能衰竭性疾病，以全血细胞减少、贫血、出血及感染等症状为主要临床表现，严重影响患者生活质量与生命健康[1]。流行病学数据显示，我国AA年发病率约为0.74/10万，其中慢性AA占比超60％，急性重症病例虽占比相对较低，但因病情进展迅速、治疗难度大，病死率居高不下[2]。目前，AA的治疗策略主要围绕造血干细胞移植与免疫抑制治疗展开。对于年轻且有合适供体的患者，异基因造血干细胞移植是根治性手段，但受限于配型成功率低、移植费用高昂及移植物抗宿主病等并发症，临床应用存在较大局限性[3]。为此，免疫抑制疗法成为无移植条件患者的主要选择。其中，传统雄激素治疗通过刺激促红细胞生成素分泌、促进造血干细胞增殖，在慢性AA治疗中展现一定疗效，但单药治疗起效缓慢、总体有效率仅约50％-60％，部分患者还可能出现耐药现象[4]。近年来，以环孢素A为代表的免疫抑制剂逐渐成为一线治疗药物，其通过抑制T淋巴细胞介导的免疫反应，可减少对造血干细胞的攻击，但单独使用时仍难以完全满足临床需求[5]。在此背景下，探索安全高效的联合治疗方案成为血液领域的研究热点。本研究通过随机对照试验，深入探讨了上述两种药物联合应用的临床价值，旨在为优化治疗策略、改善患者预后提供科学依据。报告如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

本研究从符合纳入标准的患者群体中，最终选取60例，随机分两组。对照组：男16例、女14例，年龄20-62岁、平均（41.21±2.85）岁，；研究组：男17例、女13例，年龄21-63岁、平均（41.18±2.91）岁。经统计学检验，两组性别构成（c2=0.137，P=0.712）、年龄（t=0.187，P=0.852）等基线资料差异无显著性，P＞0.05，有可比性。

1.2方法

对照组雄激素治疗，即予以司坦唑醇片（赤峰蒙欣药业有限公司，国药准字H15020041）口服，2mg/次，3次/d。

研究组联合使用环孢素A（华北制药股份有限公司，国药准字H10960122），初始给药剂量设定为5mg/（kg・d），分2次口服，后续依据血药浓度检测结果及患者个体耐受性进行剂量调整，将血药浓度严格控制在200-400ng/mL范围。

两组患者治疗周期均设定为6个月。在整个治疗过程中，对患者临床症状及体征变化进行持续监测，定期开展血常规、肝肾功能等实验室指标检查。依据检查结果及患者病情进展，及时优化调整治疗方案，确保治疗安全、有效。

1.3观察指标

（1）临床疗效：①基本治愈：贫血、出血等临床症状完全消失，血常规各项指标恢复至正常范围，且经12个月以上随访未出现病情复发；②缓解：贫血与出血症状显著改善，血红蛋白水平提升至100g/L及以上，白细胞、血小板计数接近正常参考值；③明显进步：临床症状有所缓解，血红蛋白浓度较基线值升高≥30g/L；④无效：治疗后临床症状及血常规检测结果无明显改善，或出现病情加重趋势[6]。

（2）血液学指标：在治疗前及治疗满6个月两个时间节点，分别对两组患者进行血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、白细胞计数（WBC）检测。

（3）不良反应：全程观察并详细记录两组患者治疗周期内不良反应发生情况，尤其重点关注肝肾功能异常（如转氨酶升高、肌酐异常）、胃肠道不适（恶心、呕吐、腹泻等）、多毛症等不良反应。

1.4统计学分析

本研究运用SPSS26.0统计分析软件开展数据处理工作。对于计量资料，采用均值±标准差（`x±s）形式进行描述，组间比较运用独立样本t检验；计数资料则以百分比（％）呈现，组间差异评估借助卡方（X²）检验。当双侧检验P值小于0.05时，认定组间差异具备统计学显著性。

2.结果

2.1临床疗效

两组治疗有效率60.00％、86.67％，研究组更高，P＜0.05。见表1。

表1治疗有效率n（％）

2.2血液学指标

两组Hb、PLT、WBC水平治疗前差异小，P＞0.05；治疗后研究组均更高，P＜0.05。见表2。

表2Hb、PLT、WBC水平（`x±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.3不良反应

研究组不良反应发生率稍低于对照组，P＞0.05。见表3。

表3不良反应发生率n（％）

3.讨论

目前，AA的治疗方法主要包括造血干细胞移植、免疫抑制治疗及雄激素治疗等。但对于不适合造血干细胞移植的患者而言，免疫抑制治疗联合雄激素治疗是新的方向与希望。

本研究显示，研究组治疗有效率更高，其核心机制在于环孢素A与雄激素的协同增效作用。具体分析如下：AA的发病机制主要涉及T淋巴细胞介导的免疫异常，即异常活化的T细胞释放干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等细胞因子，导致造血干细胞的增殖与分化遭到抑制，甚至是出现凋亡[7]。而环孢素A作为强效免疫抑制剂，能特异性结合亲环蛋白，形成复合物抑制钙调磷酸酶活性，阻断T细胞内活化T细胞核因子信号通路，从而可就此减少细胞毒性T细胞数量及其分泌的造血抑制因子，为造血干细胞营造适宜的微环境[8]。与此同时，雄激素（司坦唑醇）可通过与靶细胞内雄激素受体结合，激活下游信号通路，就此直接促进造血干细胞增殖，并上调促红细胞生成素受体表达，从而显著增强红系祖细胞对促红细胞生成素的敏感性，加速红细胞生成。如此，二者联合使用，一方面可解除免疫攻击对造血的抑制，另一方面又可直接刺激造血功能，从而可从免疫调节与造血刺激两个维度协同作用，帮助患者获得较好疗效，显著提升治疗有效率。并且值得注意的是，在本研究中，对研究组患者的血药浓度进行了严格监测（维持环孢素A血药浓度在200-400ng/mL之间），有效确保了药物使用剂量的精准性，也就可避免因剂量不足影响疗效或剂量过大引发不良反应，最终进一步保障患者治疗成效。

研究组Hb、PLT、WBC水平更高，这是联合治疗在多系造血恢复中的综合体现。首先，从红系造血方面来看，环孢素A抑制免疫损伤后，雄激素通过激活雄激素受体，可促进红系定向祖细胞增殖分化，并同时增强肾脏产生促红细胞生成素的能力，从而双重作用加速红细胞成熟，并就此显著提升Hb水平[9]。其次，从巨核系造血方面来看，血小板生成依赖于骨髓巨核细胞的正常分化与成熟，而环孢素A减轻免疫攻击后，雄激素可调节血小板生成素受体信号通路，就此促进巨核细胞增殖、成熟及血小板释放，从而使得PLT计数明显升高[10]。最后，从粒系造血方面来看，环孢素A解除免疫抑制后，骨髓微环境得以改善，且雄激素能够刺激粒系祖细胞增殖，增加中性粒细胞前体细胞数量，从而也就可促进WBC生成及含量水平提升。并且值得注意的是，联合治疗有可能通过调节骨髓微环境中的细胞因子网络（如减少干扰素-γ对造血的抑制，增加粒细胞集落刺激因子等促造血因子分泌），形成有利于全血细胞生成的环境，最终实现Hb、PLT、WBC水平的协同提升。

研究组不良反应发生率低于对照组，但两者差异不大，这主要归因于药物特性、剂量控制及患者管理三方面的作用。首先，就药物特性而言。两种药物的不良反应存在部分重叠，但发生机制与程度却有所不同。如在肝肾功能损害方面，环孢素A的肝肾功能损害主要源于其对肾小管上皮细胞及肝细胞的毒性作用，而雄激素的肝毒性则与干扰胆汁排泄、诱导肝酶升高相关。再如在胃肠道反应方面，环孢素A可刺激胃肠道平滑肌收缩，而雄激素则可能影响胃肠道激素分泌。其次，就剂量控制而言。在本研究中，研究组治疗通过严格控制环孢素A初始剂量（5mg/（kg・d）），并根据血药浓度调整用量，在保证疗效的基础上避免了过高剂量引发的不良反应叠加。最后，就患者管理而言。两组患者均接受了规范的治疗监测，定期复查肝肾功能、血药浓度等指标，一旦出现异常立即采取保肝、调整剂量等干预措施，从而也就可大幅降低严重不良反应的发生风险。值得注意的是，多毛症作为雄激素常见不良反应，在联合治疗组中未显著增加，这可能与环孢素A未直接加重皮肤毛囊雄激素受体的敏感性有关。此外，胃肠道不适等非特异性症状，通过对症处理（如止吐、护胃治疗）及饮食指导，可有效减轻患者不适，从而也就可进一步缩小两组不良反应发生率差异。总体而言，通过规范的用药方案与细致的临床管理，在确保联合治疗疗效提升的同时，可有效保障患者治疗安全性。

综上所述，联合用药治疗AA疗效显著，能有效改善患者血液学指标，且安全性良好，值得临床推广应用。但基于本研究样本量较小，且观察时间较短，因而对于该治疗方案的长期疗效与安全性仍需进一步扩大样本量、延长观察时间加以探讨，借此持续优化治疗方案，帮助患者保持健康、高质量生活。

【参考文献】

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[4]卫淑娟,王晶,吕文艳,等.以环孢素A为主的复方用药方案治疗非重型再生障碍性贫血疗效分析[J].河北医学,2023,29(10):1730-1734.

[5]毛燕.环孢素A联合司坦唑醇治疗慢性再生障碍性贫血患者的临床疗效观察[J].哈尔滨医药,2022,42(06):74-75.

[6]娜日苏.环孢素A与雄激素规范化治疗再生障碍性贫血的疗效及不良反应发生率分析[J].中国标准化,2022,(20):291-293.

[7]毛燕.雄激素联合环孢素A治疗再生障碍性贫血的临床效果分析[J].罕少疾病杂志,2022,29(09):103-104.

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[9]冯波.雄激素联合环孢素A治疗再生障碍性贫血的临床疗效[J].临床合理用药杂志,2021,14(09):103-105.

[10]王德好,谌海燕,丁晓庆.补肾法联合环孢素A+雄激素治疗慢性再生障碍性贫血的Meta分析[J].世界中西医结合杂志,2021,16(02):238-244.