新型内分泌联合化疗治疗去势抵抗性前列腺癌的有效性及安全性研究

【摘要】目的：分析新型内分泌联合化疗治疗去势抵抗性前列腺癌的近期疗效与不良反应。方法：选取本院2021年1月～2022年1月收治的60例老年转移性去势抵抗性前列腺癌住院患者，随机纳入对照组（30例，新型内分泌治疗）与观察组（30例，新型内分泌治疗及化疗），比较TPSA、血清睾酮、KPS、SAS、VAS、SF-36及不良反应。结果：组内治疗后血清TPSA、睾酮均低于本组治疗前（P<0.05），KPS、SF-36评分均高于本组治疗前，SAS、VAS评分均低于本组治疗前（P<0.05）；组间比较，观察组治疗后血清TPSA、睾酮水平更低（P<0.05），SF-36评分更低，SAS评分更高、VAS评分更低（P<0.05）；组间药物相关不良反应发生率（P>0.05）。结论：去势抵抗性前列腺癌新型内分泌治疗联合化疗的近期疗效较好，但会引起药物不良反应，影响患者生活质量。

关键词：新型内分泌；化疗；去势抵抗；前列腺癌；近期疗效；不良反应

去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC）作为前列腺癌的晚期形式，其危害主要是因其恶性程度高以及会产生治疗抵抗，导致其针对性的有效治疗方案选择相对有限，而无法有效控制疾病发展[1]。此类型的前列腺癌细胞可以脱离雄激素水平生长和扩散，手术以及药物去势方法的效果有限，患者的痛苦以及生存质量影响都增加，症状也持续加重。由于该类型前列腺癌对常规的内分泌疗法抵抗，对其通过阿比特龙、恩杂鲁胺等新型内分泌（Novel Hormone Therapy,NHT）药物进行雄激素的抑制是当前的主要治疗趋势。并联合手术或者化疗等治疗，来尽可能地控制病情和症状，延长生存期[2]。具体到化疗方面，多西他赛（Docetaxel）是一种常用的化疗药物，可以与新型内分泌治疗药物联合使用治疗mCRPC；多西他赛联合泼尼松或强的松等类固醇类药物的治疗方案，已被证明可以显著延长患者的生存时间[3]。本研究旨在探讨新型内分泌治疗联合化疗治疗老年转移性去势抵抗性前列腺癌的近期疗效。

1资料与方法

1.1一般资料

选取本院2021年1月~2022年1月收治的60例老年转移性去势抵抗性前列腺癌住院患者，随机纳入对照组、治疗组，各30例，对照组年龄65-82岁，均值（77.64±1.37）岁，观察组年龄65-80岁，均值（77.68±1.40）岁，比较组间基线资料无统计学意义（P>0.05），具备可比条件，伦理委员会批准。

纳入条件：（1）年龄≥65岁（2）符合WHO中CRPC诊断[4]；（3）能耐受化疗；（4）自主意识；

排除条件：（1）复发；（2）其他内分泌疾病；（3）研究用药过敏。

1.2方法

两组均给予口服醋酸阿比特龙片1g/d、每4周皮下注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg、口服泼尼松片5 mg，早晚各1次。治疗组在上述治疗基础加用每3周静脉滴注多西他赛注射液75mg/m2、疗程均为12周。

1.3观察指标

（1）血清总前列腺特异性抗原（TPSA）、血清睾酮水平，全自动免疫生化分析仪结合酶联免疫吸附试验对离心后的空腹静脉血标本上清液检验后获得。（2）卡氏功能评分（KPS）0分（死亡）至100分（正常健康并根据患者的自理状态），分数越高，自理能力和功能越好[5]。（3）焦虑状态评分（SAS），20项，50分为临界值，分数越高越焦虑[6]。（4）疼痛评分（VAS），0-10分，分数越高越疼痛。（5）生活质量评分（SF-36）[7]，所选指标为：躯体功能、精神健康、情感职能、社会功能，各项100分，分值越高显示生活质量状况越佳。（6）药物相关不良反应的变化情况。

1.4统计学方法

统计学处理软件SPSS21.0，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间差异性比较采用独立样本t检验，采用百分比（%）表示计数资料，组间差异性比较采用x²检验，当P<0.05时视为差异有统计学意义。

2结果

2.1TPSA、血清睾酮水平

治疗后观察组TPSA、血清睾酮水平降幅更显著（P<0.05）。见表1.

表1TPSA、血清睾酮水平（x±s）

2.2KPS、SAS、VAS评分

治疗后观察组VAS评分降幅更显著（P<0.05）。见表2.

表2KPS、SAS、VAS评分（x±s，分）

2.3生活质量

观察组治疗后SF-36评分更低（P<0.05）。见表3.

表3生活质量（x±s，分）

2.4不良反应

两组不良反应发生率无统计学意义（P>0.05）。见表4.

表4不良反应（n，%）

3讨论

西方欧美国家CRPC的发病率要高于我国，对男性身心健康有很大威胁，有高发病率以及高死亡率特点。我国高龄男性随着社会人口结构的改变逐渐增多，进而发病率上升。具体发病机制仍不清楚，但是很多研究均认为其与雄激素异常以及遗传基因有关，另外生活环境改变、长期的心理负担以及饮食等因素也可以影响其发病。其中家族遗传性是关键因素，包含遗传基因变异、染色体畸变等机制影响[8]。CRPC与常规前列腺癌的最大区别就是对常规的手术、放化疗以及激素等疗法不敏感，癌细胞的繁殖、生长并不会因为雄激素水平下降和稳定而受到抑制，导致血清睾酮水平、TPSA高于去势水平。

NHT是近年来在前列腺癌治疗领域出现的一种新治疗方法，主要通过靶向雄激素受体（AR）信号通路，抑制肿瘤生长。NHT包括雄激素合成抑制剂和AR抑制剂，这些药物能够阻断雄激素的作用，从而抑制前列腺癌细胞的生长。在前列腺癌的治疗中，NHT已经展现出了显著的疗效和良好的安全性。例如，恩扎卢胺（Enzalutamide）是一种AR抑制剂，它在治疗前列腺癌方面已经显示出了显著的疗效，尤其是在CRPC的治疗中[9]。恩扎卢胺能够显著延长患者的生存期，并且其安全性和耐受性也非常出色。

CRPC为恶性肿瘤的晚期阶段，此时患者生存期大幅缩短，随时面临死亡的威胁，此时可给予患者新型内分泌药物、化疗等治疗。多西他赛在多部位恶性肿瘤中可以进行癌细胞的抑制，其作用的理论是扰乱癌细胞微管活动，包括有丝分裂以及增殖和下调转录等活性增长和繁殖的重要过程，还能诱导癌细胞死亡，从而控制癌细胞水平。在前列腺癌治疗中，多西他赛还能控制雄激素受体过程，降低雄激素活性。在CRPC治疗中，多西他赛通常与新型内分泌联合使用，发挥各自药理机制作用而互相协同，发挥理想的疗效，现已有研究证实这一新型联合方案能延长患者的生存时间[10]。

研究结果为，治疗后观察组TPSA、血清睾酮水平降幅更显著（P<0.05），表明NHT联合化疗方案控制去势抵抗性前列腺癌发展的作用更好，TPSA、血清睾酮水平都是前列腺癌患者病情发展的重要评估指标，TPSA代表肿瘤的负荷，其水平增长能提示前列腺癌发展或复发，观察组治疗后的TPSA水平下降意味着经过NHT联合化疗干预后肿瘤的负担下降。血清睾酮的上升可以促进肿瘤的生长，尤其去势抵抗性前列腺癌患者，监测以及控制血清睾酮水平更为关键，保持在去势水平下是控制肿瘤生长的关键，观察组治疗后的血清睾酮下降，表明NHT可以提高肿瘤以及其敏感激素的抑制效果。治疗后观察组KPS明显提高，SAS、VAS评分降幅更显著（P<0.05），SF-36评分更高（P<0.05），这些量表分数的改变也表明新型联合方案对患者情绪以及生活功能以及生存质量和疼痛的改善作用，说明该方案的可行性更高。两组不良反应发生率无统计学意义（P>0.05），CRPC多为老年群体，器官功能衰退，清除以及代谢能力均有限，因此易出现化疗以及内分泌治疗的相关副作用，对此应该注意在治疗的过程中满足患者的营养需求，调节身体素质以及通过间断性化疗等方案来提高耐受性，减少副作用。

整体分析，NHT联合化疗治疗去势抵抗性前列腺癌的临床效果以及安全性已经获得研究的支持，其中NHT醋酸阿比特龙片主要可以提高雄激素的抑制敏感性，降低其活性；醋酸亮丙瑞林微球主要进行抑制促性腺激素分泌，从根本环节上减少雄激素水平；泼尼松片作为糖皮质激素的在该疗法中主要控制肿瘤产生的炎症病理反应和一系列症状，有抑制免疫作用，在一定程度上可以减少患者的相关症状和痛苦。此外，NHT在心力衰竭（心衰）治疗中的应用也在不断探索中，通过调节体内的内分泌系统，改善心脏功能和结构，从而提高患者的生活质量和预后。联合多西他赛直接作用于肿瘤的分化生长过程，以上药物的联合治疗能以不同的机制相协同来控制CRPC的发展过程，降低其抵抗程度，从而减轻疼痛等症状，延长患者的生存时间，但同时会影响患者精神状态及生活质量。

综上所述，去势抵抗性前列腺癌新型内分泌治疗联合化疗的近期疗效较好，但会引起药物不良反应，影响患者生活质量。

参考文献：

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[6] 董柏君,沈朋飞,曾浩,等.2024 ASCO-GU转移性去势抵抗性前列腺癌精准诊治进展[J].中华泌尿外科杂志,2024,45(04):261-264.

[7] 胡志全,甘家骅,田继华.转移性前列腺癌新型内分泌药物治疗进展[J].中华泌尿外科杂志,2021,42(Z2):3-6.

[8]谭武宾,周松,康海,等.基于网络药理学和实验验证探讨光甘草定治疗去势抵抗性前列腺癌的作用机制[J].天然产物研究与开发,2023,35(2):310-318,259.

[9]种玉良,孟勇,夏晓妹.阿比特龙治疗去势抵抗性前列腺癌疗效和安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2022,22(3):276-283.

[10]崔旭辉,王明,张璐.参芪扶正注射液联合多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的疗效及安全性[J].中国药师,2023(11):272-278.

项目来源：邢台市重点研发计划自筹项目（2023zc170）