一种崭新的机器学习重症急性胰腺炎预测模型构建验证方案

【摘要】目的：急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）患者中约20-30%进展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP），死亡率可达15.6%。现有AP危险分层评分存在预测效能中等、操作繁琐、评估时间长等缺点。机器学习（machine learning, ML）可以通过挖掘数据的非线性关联实现预测，但既往模型受限于样本量小、随意选择特征、缺乏交互界面等问题而应用受限。本研究提出一种崭新的模型开发流程并加以实现，验证。

方法：回顾纳入2015-2022年广州市第一人民医院4110例初诊AP患者，收集患者入院24小时内的特征，通过数据工程方法构建数据集，预建模型并使用SHAP评估以筛选特征。使用筛选出的特征构建最终模型，并与传统评分和预建模进行预测效能对比，最后为模型制作交互应用。

结果：利用SHAP、主成分分析、logistic回归方法对预建模型的特征贡献进行交叉验证，筛选出14个有效特征构建模型。其中XGBoost算法为最终版优势模型，受试者工作特征曲线下面积AUROC=0.9，准确率0.9，特异性0.94，敏感度0.62，优于预构建模型的AUROC=0.85，传统评分的AUROC则在0.62~0.68之间。将模型部署为网络应用，回顾2021/6-2022/6一百例胰腺炎病人作为外部数据验证，预测结果为：AUROC=0.8，特异性0.75，敏感度0.93。

结论：本研究开发了一个急性重症胰腺炎预测模型，验证了预构建模型特征筛选的优势，并为模型部署网络应用，该模型可以为临床医生提供决策支持，有望改善胰腺炎病人预后。

【关键词】急性胰腺炎，重症急性胰腺炎，预测模型，机器学习，XGBoost

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床上常见的消化道疾病, 人群发病率约为4.9~73.4/10万[1]。AP发病者中约20-30%加重为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP，病人需要重症监护甚至死亡。虽然AP死亡率已有所下降（4.6%），但SAP死亡率仍居高不下（15.6%）[2]。AP持续上升的发病趋势，造成巨大的医疗和经济负担，仅在美国每年因此产生的医疗费用就超过20亿美元[3]。

由于SAP病人的死亡风险、治疗花费都要远高于AP病人，及早识别具有潜在SAP转化倾向的AP病人，可以为积极治疗争取时间。虽然已经有一些危险分层评分可用于SAP风险识别，但这些方法普遍准确率低，耗时长。

1. 机器学习(Machine Learning, ML)可以挖掘特征数据间非线性关系实现预测分类，然而已开发的模型受限于样本量小，特征选择不规范，缺乏部署应用而未能推广使用。本研究计划通过一种崭新的模型开发方式解决上述问题，开发一个具实际应用价值的预测模型应用。

2. 资料与方法

2.1 一般资料

我们回顾2015/1/1至2022/1/24期间在广州市第一人民医院门诊或急诊初诊为急性胰腺炎的病人的手写和电子病历记录，根据《亚特兰大急性胰腺炎分级与定义2012修订版》，定义“初诊急性胰腺炎”为满足下面3个特征中的2条者：1) 腹痛符合AP特征；2) 血清脂肪酶或淀粉酶至少高于正常上限值3倍；3) CT扫描发现AP特征性改变[30]。纳入条件为：1）满足上述初诊AP定义；2）年龄小于80岁。排除条件为：1）院内发生的新发胰腺炎；2）因住院用药或临床操作导致的胰腺炎；3）初诊后拒绝继续接受医疗干预的患者。经伦理委员会审核豁免签署知情同意书后开展（K-2022-066-01）。研究受广州市卫生健康科技项目西医类-一般引导项目资助。最终在纳入排除遴选，离群病例排除后，共收集4110个病例。

2.2 数据工程

基于先验研究和经验，分别收集每个病例初诊24小时内的23个特征：性别，年龄，吸烟和饮酒史，糖尿病、高血压、胆囊炎既往史，到诊后首次测量的体温、心率、收缩压和格拉斯哥评分均由人工复核病历资料获取；胰腺CT影像学改变按Balthazar急性胰腺炎 CT 严重度指数（CTSI）分级，根据影像学结果判断肺部渗出和胸腔积液；检验系统中提取白细胞计数、红细胞压积、血钙、血糖、血尿素氮、血肌酐、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯数据。

追踪病人72小时后的检验检查结果以判断AP是否进展为SAP，根据2012亚特兰大急性胰腺炎分级与定义共识指定的诊断标准SAP定义为符合以下三个条件之一者：一.持续器官衰竭>48h；二. 单个器官衰竭；三. 多个器官衰竭，入院72小时内死亡的患者均计入“进展为SAP” [4]。基于SOFA和改良Marshall评分评估MODS是否发生，Marshall评分任一系统≥2分认为发生器官功能衰竭，SOFA每日变化Δ≥2时，认为患者出现了器官衰竭的急性变化，两者出现背离时优先考虑SOFA评分。

将数据语义转换和数字编码，对连续数值数据进行归一化映射至取值范围（0，1）之间。对缺失数据进行基于logistic回归的多重插补。删除低于或高于25，75分位间距所在值1.5倍的离群数据。使用SMOTE算法过采样以平衡样本[5]。

应用Python 3.5构建训练和验证数据集，本研究应用3折交叉验证法。采用Logistic回归和支持向量机（support vector machine, SVM）进行预建模，采用Logistic回归、主成分分析和SHAP分析交叉验证特征贡献并选取有价值特征用于最终模型训练[6]。

2.3 模型训练和验证

3.     应用Logistic回归，SVM，随机森林，XGBoost训练预测模型。用三折交叉验证法测试模型预测效能，使用SHAP可视化模型特征。将训练所得优势模型部署至网络服务器，通过网络应用进行外部数据验证，外部数据采用2021/6-2022/6广州市第一人民医院一百个胰腺炎病例（伦理受理编号S-2022-141）。

4. 结果

我们回顾了2015/1/1至2021/1/24期间4110例在广州市第一人民医院门诊或急诊初诊并最终确诊AP患者的病历资料共4110份，其中510名患者进展为SAP，占比12.4%，在确诊AP人群中死亡人数为82，死亡率为2%，其中进展为SAP人群中的死亡人数为65，死亡率为12.7%。通过3折交叉验证按随机2:1比例分配为训练集和测试集并重复三次，训练集和测试集之间各特征均未见显著统计学差异。

预建模中SVM模型为优势模型AUROC=0.854（95%置信区间0.801-0.905），预测准确率为0.835，召回率为0.646，F1分数=0.728。大于单个评分系统：第一天Marshal评分AUROC为0.622，第一天SIRS评分AUROC为0.641，第一天BISAP评分AUROC为0.689，第一天APACHE2评分AUROC为0.622，第二天RANSON评分AUROC为0.658。

以主成分分析，Logistic回归特征P值<0.05，SHAP绝对值>5为依据交叉验证筛选出14个有效特征：肺渗出，胸腔积液，心率，CTSI，胆囊炎病史，白细胞计数，红细胞压积，血钙，血糖，血尿素氮，血清肌酐，乳酸脱氢酶，甘油三酯，格拉斯哥评分。最终优势模型为XGBoost，参数见表1。

根据SHAP分析特征贡献排序前五分别为：肺渗出，心率，胸腔积液，血肌酐和格拉斯哥评分，SHAP重要性和摘要图见图1。

5. 模型部署至服务器http://82.157.253.13，使用一百例外部数据验证模型，混淆矩阵示真阳性26例，假阳性18例，假阴性2例，真阴性54例。AUROC=0.81, 准确率0.80，敏感度0.93，特异性0.75，F1分数0.76。

6. 讨论

本研究成功开发并验证了一种基于机器学习的具备可解释性的SAP预测模型。模型在早期（就诊24小时内）即可预测72小时后病例进展为SAP的风险，模型具有准确率高，特异性强的特点。本研究还验证了通过预建模，交叉验证筛选特征的特征选取方法，该方法可有效提高模型效能。研究团队将模型部署至网络服务器，使临床医生能于临床场景下使用手机输入结果并获返回预测结果，有望协助临床医生决策。

本研究数据来自单中心，受试者来源具有人种、肥胖率、病因学等地域特色[7]，因为胰腺炎诊治受人群、卫生习惯和卫生资源影响而有所区别，模型适用范围可能受限。根据经验，C反应蛋白反映受AP疾病侵袭的组织损伤反应，对SAP预测有一定意义[8]，然而因为C反应蛋白数据的不完整我们未能纳入，应用更高质量数据库资料有望提高训练效果。其次，模型敏感度仍有所不足，模型训练中平衡特异性和敏感度仍是难题。

表1. 机器学习模型、预建模、危险分层评分预测参数

图1：SHAP特征重要性图和SHAP摘要图

1. Wu, D., et al., Impact of Seasons and Festivals on the Onset of Acute Pancreatitis in Shanghai, China. Pancreas, 2017. 46(4): p. 496-503.

2. 急性胰腺炎协作组, 中国6223例急性胰腺炎病因及病死率分析 胰腺病学. 2006(06): p. 321-325.

3. Trikudanathan, G., et al., Current Concepts in Severe Acute and Necrotizing Pancreatitis: An Evidence-Based Approach. Gastroenterology, 2019. 156(7): p. 1994-2007.e3.

4. Banks, P.A., et al., Classification of acute pancreatitis--2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut, 2013. 62(1): p. 102-11.

5. Chawla, N., et al., SMOTE: Synthetic Minority Over-sampling Technique. 2002. 16: p. 321-357.

6. Lundberg, S.M., G.G. Erion, and S.-I.J.A. Lee, Consistent Individualized Feature Attribution for Tree Ensembles. 2018. abs/1802.03888.

7. 郑亚民, et al., 急性胰腺炎病因学变化趋势和对策的研究进展 %J 医学研究杂志. 2011. 40(04): p. 140-143.

8. Yang, Y., et al., Machine Learning-Assisted Ensemble Analysis for the Prediction of Acute Pancreatitis with Acute Kidney Injury. Int J Gen Med, 2022. 15: p. 5061-5072.

作者简介：郑俊,1986.10.29, 广东广州,临床麻醉，机器学习,硕士,广州市第一人民医院,麻醉科,主治医师.