三阴性乳腺癌免疫及靶向研究与探讨

摘要：乳腺癌作为“两癌”筛查的重点，随着“两癌”筛查工作的开展以及女性保健意识的提升，乳腺癌的发病率与诊断率日益提升，使得更多乳腺癌患者能够得到治疗。医学上将孕激素受体、原癌基因Her-2、雌激素受体均呈阴性的乳腺癌被称为三阴性乳腺癌，其在整个乳腺癌中占到12.0%-17.0%，与其他类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌术后有着更高的复发率、转移率，影响到患者的生存时间。随着免疫治疗、靶向治疗的持续研究，使得三阴性乳腺癌使用免疫治疗、靶向治疗成为一种可能，并为三阴性乳腺癌提供了新的治疗思路与方向。本研究结合有关三阴性乳腺癌免疫与靶向治疗的相关文献报道，对其相关研究予以综述，以更好地指导三阴性乳腺癌的免疫治疗、靶向治疗，改善三阴性乳腺癌患者的治疗现状，帮助更多三阴性乳腺癌患者延长生存时间，提高生活质量。

关键词：三阴性乳腺癌；免疫治疗；靶向治疗；研究进展

作者简介：尹玲(1990-09),女，硕士研究生，上海市普陀区利群医院，初级，胸部肿瘤的放化疗、免疫、靶向等综合治疗。

乳腺癌是一种发病率较高的恶性肿瘤疾病，在乳腺癌治疗方面可使用的方法也较多，比如手术治疗、化疗、放疗、内分泌治疗等。手术是乳腺癌治疗的主要手段之一，通过手术切除病灶，并尽可能保留患者的乳房，考虑到手术切除可能存在病灶残留，为了降低患者术后复发，还会对患者实施化疗、放疗等[1]。随着进一步细化乳腺癌分类，研究发现乳腺癌包含了不同类型，而不同类型患者的治疗方案、预后情况有所不同。三阴性乳腺癌作为一类特殊的乳腺癌，病灶具有较强的侵袭性，常规手术治疗后复发率高，预后也相对较差，即使对患者在术后进行化疗，其治疗效果依然不够理想[2]。在分子生物学技术、基因测序技术等持续发展的背景下，基于人体自身的免疫系统能够对外来病原体、体内异常细胞等识别与攻击，通过激活或增强人体自身的免疫系统达到疾病治疗目的。与此同时，结合乳腺癌疾病发生机制的深层次研究，可针对恶性肿瘤疾病发展中肿瘤细胞的特定基因、蛋白质或其他分子标志物等予以阻断，使肿瘤细胞的生长、扩散等受到影响，进而达到疾病治疗目的。免疫治疗与靶向治疗是近年来较多疾病治疗的研究热点，尤其是在恶性肿瘤疾病治疗方面更是有着广阔的研究与应用前景。在此以三阴性乳腺癌为例，对其免疫及靶向治疗资料予以总结，以更好地为三阴性乳腺癌治疗提供参考。

1三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展

1.1程序性死亡受体1（PD-1）与程序性死亡配体1（PD-L1）

结合免疫学方面的研究分析，PD-1与PD-L1是重要的免疫调节分子，并在免疫系统中发挥着重要作用。资料显示，PD-1是一种能够在活化T细胞或B细胞表面表达的受体，并在免疫细胞分化和凋亡中发挥作用[3]。PD-L1属于PD-1的配体，在免疫细胞、肿瘤细胞中具有表达，PD-1能够同PD-L1结合，PD-L1可向T细胞传递信号，并抑制T细胞的活化，从而实现对过度免疫反应的抑制。较多肿瘤疾病的发生与PD-1和PD-L1在免疫系统中能够被肿瘤细胞逃避免疫系统攻击有关，所以在肿瘤疾病免疫治疗中，通过阻断PD-1/PD-L1通路可成为恶性肿瘤疾病肿瘤的研究方向[4]。

帕博利珠单抗是当前被批准能够进行早期高危三阴性乳腺癌治疗的免疫药物，该药物属于一种人源化的抗PD-1抗体，其可阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用，实现对肿瘤细胞生长、侵袭的抑制。随着帕博利珠单抗被批准使用，关于其在三阴性乳腺癌治疗方面的应用也得到了重视，而且现有的部分研究已经证实帕博利珠单抗在三阴性乳腺癌治疗中有较好的治疗效果。国外学者KEYNOTE-522的研究结果表明，在三阴性乳腺癌治疗中，采取帕博利珠单抗联合化疗用于新辅助治疗以及在后续辅助治疗中使用帕博利珠单抗，证实了帕博利珠单抗对病理完全缓解率（pCR）和无事件生存（EFS）的改善具有统计学意义[5]。该研究使得帕博利珠单抗在三阴性乳腺癌治疗中得到应用，也是三阴性乳腺癌新辅助化疗、辅助治疗的重要方法。根据帕博利珠单抗在三阴性乳腺癌治疗安全性与耐受性方面的研究，国外学者指出，通过将其与紫杉醇联合治疗，在治疗期间出现的不良反应略高于对照组患者。

阿替利珠单抗在三阴性乳腺癌治疗方面也有应用，阿替利珠单抗联合紫杉醇相对于安慰剂联合紫杉醇治疗，患者的中位生存期明显延长，并指出针对转移性三阴性乳腺癌患者使用阿替利珠单抗治疗可取得较好效果。根据阿替利珠单抗的使用安全性分析，阿替利珠单抗联合紫杉醇在三阴性乳腺癌患者治疗期间，患者无死亡时间，但是不同患者均发生了与治疗相关的不良事件，且严重不良反应占到21.00%[6]。

三阴性乳腺癌治疗中，单纯使用PD-1/PD-L1抑制剂或者联合其他药物，都有助于延长患者的生存时间，同时耐受性尚可。当然因为现阶段缺乏大量的临床研究，加之，PD-1/PD-L1抑制剂与其他药物联合治疗三阴性乳腺癌的相关研究也在进行中，还需要继续从不同角度开展研究，以指导PD-1/PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中的应用。

1.2细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）

CTLA-4同样是一种免疫调节分子，本身属于异质性受体，能够对T细胞结构性表达发挥调节作用，同样可通过下调免疫应答防止过度免疫反应。结合对CTLA-4的研究，通过使用CTLA-4抑制剂能够阻断并影响CTLA-4的功能，消除其对T细胞的抑制，增强免疫系统的作用，使其对肿瘤细胞产生攻击[7]。

Ipilimumab作为一种被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤药物，其属于抗CTLA-4抗体。结合关于其在晚期黑色素瘤中的应用，通过与抗PD-1抗体结合，可提高客观缓解率，还能提高患者的生存率，但是联合用药会增加患者的不良反应发生率。

Ipilimumab在三阴性乳腺癌治疗中的应用还处于研究、探索阶段，有研究指出，通过Ipilimumab联合化疗或放疗等方法，能够提高三阴性乳腺癌患者的治疗效果以及整体生存率。也有研究指出，Ipilimumab能够作为三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗手段，其能够帮助患者缩小病灶直径，同时降低临床病理分期，提高患者的手术成功率。不过，Ipilimumab在三阴性乳腺癌治疗中会增加自身免疫性疾病发病风险，且不同文献中关于Ipilimumab对三阴性乳腺癌治疗的具体研究结论尚不统一[8]。后续需要重视Ipilimumab联合治疗方案的研究与优化，便于平衡获益与风险，并进一步验证其应用效果。

1.3淋巴细胞激活基因3（LAG3）

研究显示[9]，LAG3能够与功能失调的T细胞相互作用，能够调节免疫应答的强度以及免疫应答的持续时间，也是肿瘤疾病治疗中的重要细胞免疫因子。

LAG-3属于一种重要的免疫检查点，其在较多肿瘤疾病的免疫治疗中已经得到研究，比如针对不可切除或转移性黑色素瘤可使用Opdualag治疗，具体治疗方案中包括Opdivo(nivolumab)、relatlimab，前者为抗PD-1抗体，后者为抗LAG-3抗体。Relatlimab（瑞拉利单抗）是首款获FDA批准的LAG-3抗体，尽管瑞拉利单抗不能直接在三阴性乳腺癌治疗中发挥作用，但是通过将其与其他药物联合使用，比如联合化疗药物、联合抗PD-1抗体，通过不同抗肿瘤作用的联合，可能有助于减少乳腺癌肿瘤的大小，延长患者生存期。还需要相关研究的支持，方能进一步确定LAG-3抗体联合其他药物在三阴性乳腺癌治疗中的作用价值。

2三阴性乳腺癌靶向治疗研究进展

2.1多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制（PARP抑制剂）

根据对PARP抑制剂的研究，其可影响癌细胞的DNA修复过程。PARP抑制剂通过对癌细胞DNA修复过程的抑制，致使癌细胞在出现错误后无法及时得到修复，造成癌细胞的死亡。在恶性肿瘤患者治疗中，通过使用PARP抑制剂，并联合放疗、化疗等，能够明显增强治疗效果。

结合一项关于PARP抑制剂（奥拉帕尼）在三阴性乳腺癌治疗中的应用分析，对患者在放疗前1周使用奥拉帕尼，并在后续与放疗同步使用，治疗完成后6周内未出现患者死亡情况，同时在奥拉帕尼剂量水平上未观察到剂量限制性毒性。尽管研究样本量较少，同时缺乏远期跟访等，但从另一个角度说明将PARP抑制剂联合放疗等相关方法，可能会成为三阴性乳腺癌一种有效的治疗方法，增强放疗的生物学有效性，从而帮助患者更好地控制病情，延长生存时间。当然，这只是一个猜想，还需要进一步的研究来证实，并在研究中找出能够与其联合的用药方案，以更好地指导三阴性乳腺癌的治疗。

2.2抗体偶联药物

抗体偶联药物是恶性肿瘤治疗的一类新型药物，是抗体药物与细胞毒性药物结合而成的药物，集中了抗体药物与细胞毒性药物的优势，通过抗体药物的靶向特性将细胞毒性药物精准释放到肿瘤细胞中，实现对肿瘤细胞的杀灭，减少对正常细胞的影响。

Trodelvy（Sacituzumab Govitecan-hziy）是一种靶向TROP-2的抗体偶联药物，其在已接受过至少两种疗法治疗的转移性三阴性乳腺癌成人患者治疗中有应用，借助靶向TROP-2的抗体将化疗药物伊利替康的活性代谢物传送到癌细胞内部，也是FDA批准的首个治疗复发或难治性三阴性乳腺癌患者的抗体偶联药，也是全球首个获批的靶向Trop-2的抗体偶联药。

AR47A6.4.2、Pr1E11作为新型Trop2单克隆抗体，通过体外和体内试验均证实其具有较好地抗肿瘤活性以及抗体依赖性细胞毒性，但是缺少其在三阴性乳腺癌治疗方面的临床研究，同样的需要在后续继续加大研究，以更好地指导三阴性乳腺癌的治疗研究。

2.3表皮生长因子受体

表皮生长因子受体也能为三阴性乳腺癌治疗提供思路，通过使用EGFR抑制剂去抑制EGFR的活性，达到阻断肿瘤细胞信号传导与增殖目的。研究显示，吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗等EGFR抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中均有应用，但是单一药物对患者的治疗效果作用不明显，而且在用药期间还存在耐药性问题、用药不良反应问题。

2.4抗血管生成抑制剂

资料显示，三阴性乳腺癌患者的血管内皮生长因子（VEGF）表达水平显著高于非三阴性乳腺癌患者，通过抗血管生成药物的使用可为三阴性乳腺癌治疗提供参考。常用药物比如阿帕替尼、贝伐珠单抗等，结合其实际报道，主要是抗血管生成抑制剂与化疗药物联合治疗三阴性乳腺癌。早期三阴性乳腺癌患者使用紫杉醇联合贝伐珠单抗，可提高pCR率，但这对患者的远期预后效果不明显。三阴性乳腺癌患者在术后辅助化疗中联合使用贝伐珠单抗，对患者预后的影响较小。三阴性乳腺癌患者在标准化疗方案中加入舒尼替尼，对患者的生存影响较小，关于其是否能够在三阴性乳腺癌治疗中发挥作用，还有待继续研究。

3小结

随着免疫治疗、靶向治疗在恶性肿瘤治疗方面的应用研究，其在三阴性乳腺癌治疗方面也得到应用，并取得了一定的进展，但是当前部分研究结论不一致，部分研究时间短，部分研究样本量少，缺乏大样本、长期随访性的临床研究。此外，在免疫治疗、靶向治疗中还需要考虑用药不良反应、耐药性等风险，需要在现有研究的基础上继续加大研究，并采取更多的联合用药方案，提升三阴性乳腺癌治疗效果，改变三阴性乳腺癌治疗现状。

参考文献

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