结直肠癌相关危险因素研究进展

摘要：结直肠癌也就是大肠癌，包含了直肠癌和肠癌两种，一般大多数指结直肠腺癌，这种癌症在结直肠恶性肿瘤中占到了95%。结直肠癌是全球第三大常见癌症，在全球范围内，其发病率差异较大，欧洲、澳大利亚、新西兰以及北美洲的发病率最高，最高地区可达最低地区的9倍。非洲和中南亚大部分地区的发病率较低^【1】。我国国家癌症中心于2022年发表的癌症统计数据显示，我国结直肠癌的发病率在2016年在所有癌症发病率中排名第二，因结直肠癌导致死亡的人数在所有癌症中则排名第四。根据国家癌症研究所的数据表明，结直肠癌在美国癌症发病中排名第四，是美国癌症死亡的第二大原因。2023年预计新发病例153,020例，占所有新发癌症病例的7.8%；预计死亡病例52,550例，占所有癌症死亡的8.6%（新病例来自 SEER 12，死亡数据来自US Mortality）。本文将综合国内外现有研究对结直肠癌相关危险因素进行综述，分别从自身因素和环境因素进行探讨，以期为疾病的预防和控制提供理论支持。

关键词：结直肠癌；自身因素；环境因素；预防 

1. 自身因素

1.1.年龄与性别

高龄是大多数癌症的主要危险因素，随着人们年龄的不断增长，其结直肠癌的发病率以及死亡率也会有明显上升的态势^【2】。大多数结直肠癌病例发生在50岁以上人群中，这可能与随着年龄的增长，结直肠黏膜细胞的增殖能力减弱，修复能力下降，易导致癌变有关。此外，性别也是其影响因素之一，结直肠癌在男性中比女性更常见，根据国家癌症研究所2016至2020年的病例数据（经年龄调整）统计，结直肠癌新发病例率为每年每10万名男性和女性36.6例，死亡率为每年每10万名男性和女性13.1例。因此，在预防结直肠癌时，需要综合考虑年龄和性别因素。

1.2.遗传因素与家族史

大多数结直肠癌是散发性的，10％发生在遗传性结直肠综合征患者中^【3】，最常见的是遗传性非息肉病性结直肠癌，据报道仅占结直肠癌病例的2%-5%。除此之外，约25％的病例发生在具有家族结直肠癌的患者群体中，并且还有相关研究显示，结直肠癌的发病风险的上升和直肠癌家族史有着一定的联系，李等人^【4】通过研究得出结论，相对于无结直肠癌家族史的人啦说，存在结直肠癌家族史的人发病率是前者的1.996倍，特别是如果患结直肠癌的家族为一级亲属，相对于非一级亲属来说，前者的发病率是后者的1.76~2.07倍。 

1.3.肠道微生物组

近些年来，在肠道微生物组和结直肠癌领域有了新的进展。多种细菌菌株与结直肠癌的发病机制直接相关，包括核梭杆菌、溶食性链球菌、脆弱拟杆菌、大肠杆菌等。有相关研究已经通过研究得出，早期结直肠癌患者和晚期结直肠癌患者的微生物群组成不同，这说明肿瘤的发展可能存在肠道微生物群的参与。王等人^【5】通过研究表明，肠道微生物组会对微生物的环境进行破坏，改变炎症反应及免疫能力，并产生次级代谢物和基因毒性，从而对结直肠癌的发展起到了重要的作用。

1.4.糖尿病

研究表明，糖尿病患者50岁以前发生结直肠癌的风险是普通人的两倍，特别是T2DM，其可以经过胰岛素抵抗、外源性胰岛素、炎症反应、肠道自主神经损伤和菌群的失调等多方面机制对癌细胞进行诱导，从而促进癌症的发生发展。同时患有糖尿病和结直肠癌的患者预后更差，其共同的关键基因CD36和SERPINE1可能通过糖尿病相关途径影响了结直肠癌患者的生存预后^【6-7】。所以糖尿病患者更要尽早对结直肠癌进行筛查，尽早发现及干预，以免疾病发展得难以控制。 

2.环境因素

2.1.饮食与肥胖

结直肠癌被认为是第二大与肥胖相关的癌症，近年来中国癌症归因于超重肥胖的疾病负担总体呈上升趋势。肥胖可能通过脂肪酸激活 PPAR-δ 增加肠干细胞 (ISC)/祖细胞数量、干性和生态位独立性、与肥胖相关的激素改变和低度炎症，从而增加结直肠癌的发生^【8】。此外，有研究^【9】显示，高脂饮食会对肠道菌群的组成及代谢造成明显改变，导致损伤肠道的屏障功能和DNA，让炎症反应加速，并对免疫系统进行调节，从而加速了结直肠癌的发生及发展。红肉和加工肉类被认为是增加结直肠癌风险的最高风险食品，肉制品中的血红素铁已被证明通过活性氧引起细胞破坏和抑制结肠细胞凋亡，从而导致癌变。膳食纤维发酵可降低粪便pH 值，减少胆汁代谢中的细菌致癌物，这导致结肠接触致癌物的机会减少^【10】。然而，需要谨慎的是，膳食纤维与结直肠癌发生风险之间关系的证据薄弱。 

2.2.缺乏体力运动

体力运动不足是结直肠癌公认的危险因素，世界范围内，约31.1%的成年人缺乏体力运动。体力运动与结直肠癌呈反比关系的病因尚不明确，其机制可能为体力活动通过刺激迷走神经支配来增加结肠传输时间，从而促进肠道的蠕动，减少食物和潜在致癌物与结肠粘膜的接触时间，最终起到抗癌保护的作用。在剂量反应关系中，高水平的体力运动可将患结直肠癌的相对风险降低约20%，将结直肠癌患者的全因死亡率和结肠癌特异性死亡率均降低42%。另一方面，汇总的流行病学数据显示，职业久坐时间长，患结肠癌的风险增加 44%^【11-13】。所以，日常要避免久坐，要多进行体育运动，这对预防结直肠癌或一定程度控制其发展有着积极的作用。

2.3.吸烟与饮酒

考虑到生活方式的改变在致癌作用中也起着辅助作用，现代研究对吸烟在结直肠癌发展中的作用有了进一步的了解。目前的研究将发病机制分为炎症反应和吸烟引起的肠道微生物群改变。吸烟引起的炎症已被证明会导致上皮粘蛋白成分的改变，进而破坏粘液产生并增强肠道的炎症反应^【14】。研究还表明，戒烟至少部分恢复了肠道微生物组的多样性。其次，饮酒也与结直肠癌的发病风险相关，有调查数据显示，我国有长期饮酒习惯的人群中，男性超过了50%，女性超过15%，并且在男性的恶性肿瘤危险因素中，饮酒排到了第四^【15】。

2.4.炎症性肠病

炎症性肠病是主要累及胃肠道的慢性炎症性疾病，长期慢性的肠道炎症是结直肠癌的一种高危诱发因素，此类患者出现结直肠癌的风险相对于普通人群，前者是后者的2~6倍。其发病模式为炎症→异型增生→结直肠癌，慢性炎症产生氧化应激诱导DNA损伤，进而导致肿瘤促进基因的激活和肿瘤抑制基因的灭活。结肠炎相关结直肠癌也通过发育不良前体病变进展，这些病变往往表现出APC和P53分子序列改变的逆转，其中P53变化非常早，甚至在发育不良之前。尽管已有数十年的大量文献，但我们对于相关独立因素风险的大小和重要性及其相互作用的理解仍然不完整^【16】。

2.5.结直肠息肉

随着医学研究的深入，息肉-腺瘤-癌的序贯演变学说也已经成为了公式，对癌前息肉的早期发现及病变的清楚，可以更好地降低结直肠癌的发病率及死亡率。首先，我们需要明确，并不是所有的息肉都会发生癌变，但肿瘤性息肉，特别是腺瘤性息肉，被认为是结直肠癌的癌前病变。罗等人^【17】通过对广州市农村居民大肠癌相关危险因素进行分析得出肠息肉史是结直肠癌发病的独立危险因素。息肉的大小、数目、位置、分型均是其发生癌变的影响因素。目前，临床主要通过结肠镜检查进行早期诊断，通过将息肉切除预防其癌变。

3.展望

近些年结直肠癌的全球范围内的发病率及死亡率有明显上升的趋势，为了更好的预防和治疗该疾病，我们需要了解其发病的相关危险因素，为预防和治疗结直肠癌提供更有力的支持。其次，我们需要保持健康的生活方式，注意饮食均衡、戒烟限酒、进行适当的身体活动等。定期筛查和早期检测对于预防结直肠癌也尤为重要。最后，我们应及时选择恰当的方案来进行治疗，以此延长患者的生存时间及生活质量。

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