基于网络药理学探讨紫草治疗痤疮的潜在作用机制

[摘要] 目的：运用网络药理学方法探讨紫草在预防和治疗痤疮中的潜在作用机制。方法：通过TCMSP平台筛选紫草的活性成分，结合PubChem与SwissTargetPrediction预测其潜在靶点。进一步整合GeneCards、OMIM和TTD数据库获取痤疮相关靶点，利用Venny工具筛选两者的交集靶点。基于交集靶点，构建“药物-成分-靶点”网络及PPI网络并筛选核心靶标，最后通过DAVID数据库进行GO与KEGG富集分析。结果：共筛得紫草活性成分23种，对应513个靶点，与痤疮相关的共有靶点77个。PPI分析识别出TNF、STAT3、MMP9、EGFR等16个核心靶点。GO分析显示这些靶点主要参与PI3K正调控、细胞凋亡负调控及胶原分解等过程。KEGG通路富集提示其作用机制涉及癌症、EGFR-TKIs信号通路、类固醇激素合成等多个通路。结论：紫草可能通过多成分、多靶点协同调控炎症反应，在痤疮治疗中发挥潜在作用。本研究为紫草的临床应用与机制研究提供了理论依据。

[关键词]紫草；痤疮；网络药理学；作用机制

[中图分类号]TQ      [文献标识码]A

痤疮是一种多因素引起的毛囊皮脂腺慢性炎症疾病，其特点在于面部、胸背部等区域出现散在分布的针尖至米粒大小的皮疹，这些皮疹能挤出白色颗粒状物，且部分患者在皮疹消退后可能形成瘢痕疙瘩。痤疮的发病涉及多种因素，主要包括内分泌失调、皮脂分泌过多、皮脂腺导管和毛囊口角化异常，以及微生物特别是痤疮丙酸杆菌的过度增殖等[1]。虽然已有大量研究，但痤疮的具体发病机制尚未完全明确。

紫草，主要分为新疆紫草和内蒙紫草，其根部干燥后入药，性质偏寒凉，口感兼具甘与咸味[2]。现代药理学研究表明，紫草具有清热解毒、抗炎等多种药理作用，在治疗湿疹、水火烫伤等疾病方面展现出显著的疗效[3, 4]。然而，关于紫草在治疗痤疮方面的具体作用机制，目前临床上尚缺乏清晰的认识。为了深入探究紫草治疗痤疮的潜在机制，本研究采用了网络药理学的方法，系统地分析紫草的活性成分、靶点以及信号通路，从而预测紫草治疗痤疮的潜在作用机制。这一研究不仅有助于深化我们对紫草药理作用的理解，还可能为痤疮的治疗提供新的思路和策略。

1  资料与方法

1.1 药物活性成分及靶点预测

通过TCMSP平台（https://www.tcmsp-e.com/）筛选紫草活性成分，设置OB≥30%、DL≥0.18为筛选条件。将成分信息导入PubChem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获取SMILES编号，再输入Swiss Target Prediction（http://www.swisstargetprediction.ch/），选择“Homo sapiens”，以Probability*>0.1筛选潜在靶点并获取对应Uniprot ID。

1.2 疾病靶点获取

以“ACNE”为关键词，在GeneCards（https://www.genecards.org/）中筛选相关性评分 >1 的痤疮相关基因，并结合OMIM（https://omim.org/）与TTD（https://db.idrblab.net/ttd/）数据库，整合去重后获得疾病潜在靶点。

1.3 共同靶点筛选与韦恩图绘制

使用Venny 2.1.0在线工具（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/），对紫草活性成分靶点与痤疮相关靶点取交集，获取共同靶点并绘制韦恩图。

1.4 构建“药物-成分-靶点”网络图

将紫草活性成分及对应靶点导入Cytoscape 3.10.0软件，利用Network Analysis插件进行拓扑分析，并以Degree值排序，筛选排名前十的成分作为核心活性成分。

1.5 PPI网络构建与核心靶点筛选

将共同靶点导入STRING数据库（https://string-db.org/）构建PPI网络，并在Cytoscape中进行可视化分析。根据Degree、Closeness和Betweenness三项指标的中位数，筛选出核心靶点。

1.6 GO与KEGG富集分析

利用DAVID数据库进行GO注释与KEGG通路富集分析，生物物种设为“Homo sapiens”。分析结果通过“微生信”平台进行可视化处理。

2  结果

2.1  紫草活性成分的筛选  从TCMSP数据库中筛选出紫草的活性成分，去重后共得到亚麻油酸乙酯、齐墩果酸、熊果酸、谷甾醇等23个有效活性成分。

2.2紫草和痤疮共同作用靶点的筛选  去重后获得紫草有效活性成分靶点共513个。以“ACNE”为关键词在OMIM数据库中检索到靶点基因14个，TTD数据库中检索得到靶点基因28个，GeneCards 数据库中检索获得靶点基因1818个。共计1860个靶点基因，去除重复最终得到785个疾病靶点。将紫草的活性成分靶点和痤疮的靶点导入Venny2.1.0作图可得共同作用靶点77个，见图1。

图1  紫草活性成分和痤疮靶点的韦恩图

2.3  药物-活性成分-靶点网络的构建和分析  将紫草的有效活性成分及其对应的靶点基因进行整合后导入Cytoscape 3.10.0软件中进行Degree值分析并依据其结果构建“药物-活性成分-靶点”网络图。如图 2。其中亚麻油酸乙酯、齐墩果酸、熊果酸、谷甾醇节点较大表示其Degree值较大，靶点之间的联系较强。通过以上分析，取Degree值排名前十的为核心活性成分，见表1。

表1  紫草主要活性成分基本信息

图 2 紫草-活性成分-靶点网络图

2.4蛋白质-蛋白质相互作用网络图的构建  将Venn图所得的77个紫草和痤疮的交集靶点录入STRING数据库，最低交互分数设定为中等可信度（0.400），构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。导入Cytoscape 3.10.0软件进行拓扑分析，得到含75个节点，561条边的图，以Degree>14.96、Closeness>0.0070266、Betweenness>71.57333333筛选出核心靶点16个。如图 3。其中TNF、STAT3、MMP9、EGFR节点颜色较深表示其度值较大，与其他靶点的联系较强，推测为紫草治疗痤疮的主要潜在作用靶点。如表2。

图3  紫草治疗痤疮PPI网络图

表2 紫草治疗痤疮的核心靶点

2.5 GO功能分析和KEEG信号通路富集结果  通过DAVID数据库对紫草与痤疮的交集靶点进行GO富集分析，共获得BP条目381个、CC条目54个、MF条目150个。以P<0.05为筛选标准，最终保留BP 306项、CC 46项、MF 61项，并各选前10项（共30项）用于可视化分析（图4）。KEGG富集共识别出120条通路，取前20条构建气泡图（图5）。分析结果显示，紫草治疗痤疮的作用机制主要涉及PI3K正调控、凋亡抑制（BP），膜筏、γ-分泌酶复合物（CC），核受体和内切蛋白酶活性（MF），以及癌症、内分泌抵抗、EGFR-TKIs、类固醇激素合成等关键信号通路。

图4  紫草治疗痤疮的潜在作用靶点的GO分析图

3  讨论

痤疮作为一种慢性炎症性皮肤疾病，其发病机制复杂多样。现有研究普遍认为，痤疮丙酸杆菌是引发痤疮的主要病原体，其产生的脂肪酶可将皮脂中的甘油三酯分解为甘油和脂肪酸，这一过程可能促进了粉刺和炎症的形成。此外，心理应激状态也被证实在一定程度上可以诱发一系列皮肤疾病，尤其是免疫炎症反应。紫草作为一种传统中草药，其提取液中的左旋紫草素展现出抗炎、抗病毒、抗氧化等多重药理活性，而紫草中的萘醌类成分更是通过下调炎症介质如TNF-α等的表达，展现出显著的抗炎效果。

本研究基于TCMSP数据库，成功筛选出紫草的23个有效活性成分，并通过“药物-活性成分-靶点”网络分析，确定了亚麻油酸乙酯、齐墩果酸、熊果酸、谷甾醇等为紫草的主要活性成分。亚麻油酸乙酯作为一种长链脂肪酸乙酯，已被证实能够抑制炎症因子的释放；而齐墩果酸和熊果酸作为三萜类化合物，能够通过稳定生物膜避免其被炎症因子损伤，从而实现抗炎作用；另外，谷甾醇等植物甾醇也被证实具有抗炎活性，还能有效抑制角质形成细胞的过度增殖。

GO富集分析的结果显示，紫草治疗痤疮主要通过PI3K的正调控、凋亡过程的负调控、胶原蛋白分解代谢过程等生物过程来实现。KEGG通路分析则表明，紫草核心成分治疗痤疮主要通过癌症、内分泌抵抗、EGFR-TKIs、类固醇激素生物合成等信号通路发挥作用。有研究显示，恶性实体瘤的生成速率常快于正常血浆供应速率，导致环境中缺氧和营养物质匮乏，进而促进炎症介质的释放；内分泌抵抗信号通路的表达与炎症因子的产生密切相关；而EGFR-TKIs则可能通过增加巨噬细胞的浸润来引发炎症反应。鉴于痤疮的发生与区域炎症紧密相关。

综上所述，紫草中的亚麻油酸乙酯、齐墩果酸、熊果酸、谷甾醇等核心活性成分，通过抑制TNF、STAT3、MMP9、EGFR等靶点的表达，调控癌症、内分泌抵抗、EGFR-TKIs、类固醇激素生物合成等信号通路，发挥抗炎作用，进而治疗痤疮。未来，我们将继续深入探索紫草治疗痤疮的具体机制，以期为其在临床上的广泛应用提供更有力的支持。

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