慢性肾小球肾炎发病机制研究进展

摘要：慢性肾小球肾炎是一组异质性疾病，其发病机制复杂，病理类型多样，是导致终末期肾病的常见原因。调查研究发现，中国慢性肾小球肾炎患病率为10.8%，与糖尿病和高血压等继发性慢性肾病的主要原因不同，它们经常影响年轻人，许多人背负着慢性肾病的终生负担。本文将按照病理类型分类，对IgA肾病、膜性肾病发病机制进行概述，为疾病研究提供参考。

关键词：慢性原发性肾小球肾炎；病理分型；发病机制

慢性肾小球肾炎（CGN）是一组由多种病因引起的、具有进行性倾向的免疫性肾小球疾病，如果治疗不当，可逐渐进展为终末期肾病（ESRD）。调查研究发现，中国CGN患病率为10.8%，与美国等发达国家患病率基本类似，然而在社区调查研究发现，群众对CGN的认知率仅为8.2[1, 2]。此外，在美国，导致ESRD的主要原因为糖尿病肾病和高血压肾病，仅有9.4%由原发性CGN发展为ESRD，而在我国则刚好相反，导致产生ESRD的主要原因为原发性CGN，占50%[3, 4]。本文将对IgA肾病和膜性肾病两种病理类型的原发性肾小球肾炎介绍其发病机制。

1、IgA肾病

IgA肾病（IgAN）是全球常见的慢性肾小球肾炎。它通常是一种症状较少的肾小球肾炎，通常是巧合发现。目前普遍认为它是一种免疫介导的疾病，表现为半乳糖基化不足、二聚体或聚合体IgA在肾小球系膜中沉积，随后出现系膜增生性肾小球肾炎。病理改变主要为肾小球系膜细胞增生，免疫荧光显示IgA、C3和C5b-9在系膜区沉积，电子显微镜显示系膜致密物沉积病。IgAN在亚洲国家发病率最高，占原发性肾炎的36.8-54.2%，但在美国发病率适中为18.5%[5]

1.1发病机制

IgA肾病中的肾小球损伤可能与骨髓和扁桃体产生的IgA1对病毒或其他抗原的过度免疫反应，从而导致IgA1分子铰链区O-连接的糖基化异常化有关。异常的IgA1分子以自我聚集方式聚合其他IgA1分子，形成多聚体。正常情况下，循环中的IgA1分子可被肝脏表面的唾液酸糖蛋白受体识别而清除。异常的IgA1结构的改变导致通过肝细胞表面唾液酸糖蛋白的清除减少，从而导致血清浓度的增加和清除的延迟，增加了IgA1免疫聚集体在肾小球系膜区中的被动捕获。沉积在系膜区的多聚IgA1或免疫复合物通过诱导系膜细胞自分泌方式产生生长因子，特别是血小板源性生长因子和转化生长因子，诱导细胞增殖、肌成纤维细胞样表型转化和增加I型胶原的产生[6]。激活的系膜细胞还产生氧自由基进一步加重肾小球损伤。因此，系膜细胞对损伤的反应是将其转化为效应细胞，引起局部损伤和系膜基质增加，最终导致肾小球硬化。

目前已知补体异常活化在IgAN发生发展中起到重要作用。免疫荧光检查发现C3、C5和备解素，与IgA（和lgG）一起共沉积在IgAN中。而经典途径中补体蛋白，如C1q，仅少量存在或根本没有发现。这些发现表明，补体激活的替代或甘露糖结合凝集素（MBL）途径与IgAN的发病机制密切相关[7-10]。聚合物或聚集体IgA1，尤其是GD-IgA1，可以激活不依赖C4的替代补体途径，并导致C3沉积和膜攻击复合物（C5b–C9）的组装[7-9]。同样，聚合物GD-IgA1和共沉积的分泌型（黏膜）IgA（SIgA）可以激活系膜内MBL通路，从而导致C4d沉积[10]。C3、C4d、SIgA和MBL通路成分的共沉积都与IgAN相关联[9]。目前尚不清楚这些关联是导致更严重疾病的直接原因，还是它们是否发挥了某种保护作用，但C4d沉积对IgAN的进展有不利影响[11]。这些研究都表明，补体激活的替代途径和MBL途径的参与与聚合物GD-IgA1在系膜中的沉积平行，在IgAN的发病机制中发挥重要作用，并且是更严重疾病表型的标志物。

固有免疫是防御入侵病原体的快速但非特异性成分，也可参与IgAN的发病机制[12]。固有免疫可通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）进行复杂的固有免疫识别。固有免疫系统包括细胞表面清道夫受体、C型凝集素（如MBL和L-ficolin）、NOD样受体和TLRs[12]。TLR与PAMP的结合后可以促发炎症因子转录和释放炎症介质。TLRs由10种亚型组成，在许多细胞中广泛表达，包括肾脏的固有细胞。黏膜免疫可以不断暴露于PAMP进而触发固有免疫。在IgAN中，黏膜对新抗原反应的缺陷可导致抗原对全身反应增强和与肾原性IgA1糖基化增多。一些TLRs，特别是TLR-4，在IgAN中增强。在动物实验中，TLRs也被证明参与B细胞中IgM到IgA的转换[12]。有人提出TLR激活和GD-IgA1过度产生与IgAN的严重程度之间存在联系，可能是通过调节特异性分子伴侣Cosmc影响β-1,3半乳糖基转移酶（C1GALT1）[13, 14]。

2、膜性肾病

膜性肾病（MN）是一种免疫复合物介导的肾脏疾病，主要受影响的靶点是足细胞，特异性病变是肾小球毛细血管壁的特征性弥漫性增厚，这是由免疫复合物的上皮下沉积引起的。在至少80%的患者中，没有MN潜在发病原因，20%与药物有关，例如非甾体抗炎药，或其他疾病，例如狼疮、乙型肝炎或丙型肝炎，以及恶性肿瘤[15]。该疾病目前在原发性肾病肾活检中呈上升趋势，从2000年的7.1%增加到2009-2011年的22.7%[16]。MN发病机制复杂，目前普遍认为主要是由于足细胞表面抗原与足细胞循环自身抗体成免疫复合物沉积于肾小球基底膜，导致补体系统激活，诱导足细胞损伤，引发疾病发生。因此，寻找足细胞靶抗原一直是MN疾病研究的重点。

2.1发病机制

足细胞靶抗原研究始于MN的Heymann肾炎大鼠模型，在该模型中发现了足细胞抗原megalin（现在称为LRP2）可以作为循环抗体的靶标，从而导致免疫复合物的原位形成。然而，在人类身上megalin却不存在或微弱存在足细胞，因此不能成为循环抗体的靶标[17]。直到2002年，在一起罕见的新生儿膜型肾病上发现了中性内肽酶（NEP）。其可作为足细胞靶向抗原与NEP遗传缺陷母亲产生NEP抗体在怀孕期间，通过胎盘转移至胎儿，在胎儿体内形成免疫复合物原位沉积，诱导足细胞损伤[18]。研究结果提示，其他足细胞抗原的类似截短突变也可能导致婴儿同种异体免疫和肾脏疾病发生。

然而，绝大多数MN病例不涉及NEP抗原。后面，研究者发现蛋白质“M型磷脂酶-A2受体”（PLA2R）被鉴定为靶抗原[19]，与前面描述的同种异体免疫和胎盘转移诱导的MN不同，PLA2R作为自身抗原。PLA2R是一种跨膜糖蛋白，在人足细胞中广泛表达，包括足细胞突起和顶端表面，但它具体作用尚不清楚。产生抗PLA2R抗体的触发因素仍然未知。在70%-80%的原发性MN患者的血清中发现了抗PLA2R抗体。在一些肾脏高表达PLA2R的实验动物身上，将MN患者的血浆或血清中PLA2R抗体输入到动物体内后，实验动物均出现蛋白尿。这些研究表明抗PLA2R抗体参与了MN的发病过程[20]。

五年后，发现了另一种名为“含血小板反应蛋白的1型结构域7A（THSD7A）”的足细胞靶抗原[21]。这种抗原经常出现在1%至3%的PLA2R阴性MN病例中。值得一提的是，与抗THSD7A抗体相关的NM病例与一些肿瘤有关。使用免疫抑制治疗后可以使得THSD7A抗体下降，成功的抗肿瘤治疗可以使得MN症状缓解[22]

3、小结

慢性肾小球肾炎的发病机制是一个复杂的过程，涉及多个方面。这些因素相互作用，共同导致了肾小球的损伤和疾病的发生发展。深入研究慢性肾小球肾炎的发病机制，有助于寻找新的诊断和治疗方法，提高患者的生活质量和生存率。未来的研究需要进一步探讨不同发病机制之间的相互作用，以及如何针对这些机制进行个体化治疗。

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项目基金：广东省中医药局科研项目（20221289），广东省医学科研基金项目（B2022127），广东省普通高校青年创新人才类项目（2021KONCX184，2023KQNCX261）广东茂名健康职业学院科研项目（MJZYk2022001）

*通讯作者：林劲