糖尿病视网膜病变危险因素的研究进展

摘要：糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是全球工作年龄人群视力丧失的主要原因。现对DR危险因素研究进展进行综述，便于将高危患者及早转诊至眼科，进行个性化诊疗，防止发生不可逆视力损害，维护糖尿病患者健康，降低DR患病率和致残率。

关键词：糖尿病；并发症；视网膜病变；危险因素

糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy，DR），为糖尿病最常见并发症之一，是全球工作年龄人群视力丧失的主要原因，发病与血\视网膜屏障破坏、视网膜神经变性、氧化应激、炎症等有关[1]。DR早期通常无明显症状，如不及时治疗，可能迅速发展为威胁视力的糖尿病视网膜病变（Vision-threatening Diabetic Retinopathy，VTDR），导致不可逆的视力损害。识别DR危险因素，将高危患者及时转诊到眼科，进行个性化诊疗十分必要。

1 DR不可控制的危险因素

1.1家族史

糖尿病家族史是与DR显著相关的危险因素。研究[2]发现，对于糖尿病孕妇及其后代，母体提供的葡萄糖过量导致胚胎高血糖症，在动物实验中，高血糖胚胎中视网膜细胞分化延迟，这与活性氧增加相吻合，最终导致视网膜发育异常，并伴有视觉缺陷。

1.2糖尿病发病年龄早

尽管早发性和非早发性2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）具有相似的病理机制，但早发性T2DM表现出更严重的胰岛素抵抗，发生微血管并发症的风险显著增加。资料分析[3]发现，糖尿病诊断年龄每提前1年，全因死亡、大血管疾病和微血管疾病的风险分别降低4% 、3% 和5%。一项针对1型糖尿病患儿的研究[4]发现，糖尿病发病年龄与被光学相干断层扫描血管造影量化的中央凹无血管区面积呈负相关，这可能与DR发病有关。

1.3妊娠

研究[5]发现基线筛查时DR的存在是妊娠期DR进展的有力预测指标。澳大利亚一项研究[6]发现，每4名患有孕前糖尿病的孕妇中就有1名在受孕至产后52周之间出现DR进展，其中近一半发展为VTDR，怀孕期间发生的DR进展通常在分娩后持续存在甚至恶化，只有极少数女性得到改善，且与T2DM患者相比，1型糖尿病女性发生DR进展的风险更高。

2 DR可控制的危险因素

2.1血糖

血糖波动通过激活晚期糖基化终末产物、已糖胺、多元醇途径、蛋白激酶途径等引起细胞结构及功能受损，导致糖尿病并发症发生[7]。随着科技进展，持续血糖监测进入人们视野，其引入的大量指标可用于糖化血红蛋白的补充。研究[7]发现，葡萄糖范围内时间（Time in Range, TIR）、平均血糖波动幅度与DR发生显著相关。一项研究[8]首次证明严格范围内时间与成人T2DM患者的微血管并发症显著相关，在TIR >70%、TIR >80% 和 TIR >90% 亚组中，TIR与DR之间的显著相关性消失，而严格范围内时间仍与DR显著相关，即比TIR更有并发症预测价值。

2.2血压

研究[9]发现与健康个体相比，T2DM患者的黄斑微血管系统受损，并且 T2DM伴高血压患者比单独的T2DM患者表现出更严重的微血管损害。一项前瞻性横断面研究[10]使用自适应光学成像可视化视网膜小动脉的壁腔比变化，量化血管壁重塑程度，表明高血压可能是独立于年龄或糖尿病的壁增厚的早期驱动因素，而DR特有的变化可能会在病程后期驱动壁增厚。

2.3血脂

研究[11]表明高循环棕榈酸（脂质的组成部分之一）水平与诱导细胞毒性、内质网应激和炎症反应的多种途径有关，它们的升高可能会导致视网膜病变。一项药物靶向孟德尔随机化研究[12]检查了三种常见的降胆固醇药物靶点对DR的影响，表明：他汀类药物可能会增加DR风险，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型抑制剂（依洛尤单抗等）与DR风险无关，尼曼-匹克C1型类似蛋白1抑制剂（依折麦布等）与DR风险降低有关，这为新药研发奠定基础。

2.4肾功能受损

由于眼睛和肾脏在组织结构和生理功能上具有相似性，暴露于相同的风险因素通常会导致DR和糖尿病肾病的发生，且他们在氧化应激、炎症反应、血流动力学改变、RAAS过度激活、激肽释放酶-激肽系统、MiRNA失调、缺氧等发病机制上具有相似性[13]。一项针对中国T2DM患者的研究[14]表明，仅在存在微量白蛋白尿的情况下，低肾小球滤过率与任何DR相关，但即使不存在微量白蛋白尿，GFR下降也是VTDR的独立危险因素。研究[15]发现，肾功能不全程度越轻，可以实现的视力改善就越大，积极预防肾功能不全进展可能在糖尿病黄斑水肿治疗中发挥关键作用。

2.5肥胖

评估肥胖的指标多种多样。体质指数是DR的保护因素还是危险因素存在争议。有“肥胖悖论”现象一说，这种现象的发生是由于混杂因素以及肥胖者更早被诊断出患有这种疾病，因此显示出更长的生存期[16]。基于与DR的相关性，有研究认为体重调整腰围指数优于体重、体质指数和身体形状指数[17]，这可能与它们更体现腹部脂肪和向心性肥胖有关。且研究[18]发现：减肥手术与2型糖尿病患者并发严重DR显著减少相关。

2.6生活方式

对于吸烟是DR发病或进展的危险因素一说，存在争议性证据。研究[19]发现吸烟史与微血管密度之间存在负相关，可能是中央凹外微血管系统更容易受到吸烟的损害，表明吸烟可能对视网膜微血管系统产生不利影响。也有研究[20]发现，吸烟者患DR的几率明显较低，戒烟患者患DR的几率增加。

研究[21]发现，较高的体育运动水平与工作年龄糖尿病人群中较低的DR进展风险独立相关，且这种保护作用是剂量反应，与每周5-14次体育锻炼的人相比，每周进行≥14次体育锻炼的人将进一步降低发生严重DR进展的风险，且这种增加的体育锻炼作用似乎仅对轻度糖尿病患者有效，例如未接受胰岛素治疗的患者或没有确诊心血管疾病的患者。

2.7共病

亚临床甲状腺功能减退是DR和严重DR的危险因素。一项针对中国T2DM的研究[22]发现，高血清促甲状腺素水平可能是非增殖性糖尿病视网膜病变的潜在危险因素，表明DR的残余风险可能部分归因于甲状腺功能减退。

阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea，OSA）会增加氧化应激和晚期糖基化产物水平[23]。研究发现，OSA患者DR进展的风险更高，重度OSA与难治性糖尿病黄斑水肿有关[24]。而对于DR伴OSA的个体，持续气道正压通气可逆转小动脉狭窄，提高动静脉比值，趋向于减小静脉直径，从而改善视网膜病变状态[25]。

3 总结与展望

本文综述了DR可控制和不可控制的危险因素研究进展，旨在维护糖尿病患者健康，帮助高危患者及时转诊，临床医生个性化诊疗。针对具有不可控制危险因素的特定人群，及早识别，制定个性化筛查和诊疗方案，加强临床管理；对于具有可控制危险因素的患者，及早干预，避免DR发生和进展，降低DR患病率和致残率。

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基金项目：2024年度吉首大学研究生校级项目《湘西少数民族2型糖尿病视网膜病变的列线图预测模型构建》（Jdy24068）