氟维司群协同CDK4/6抑制剂治疗HR阳性/Her-2阴性晚期乳腺癌疾病的效果以及对血清肿瘤标志物的影响

【摘要】：目的：分析HR阳性/Her-2阴性晚期乳腺癌疾病治疗期间，氟维司群协同CDK4/6抑制剂的临床效果，对患者血清肿瘤标志物的影响。方法：选取我院于2022年3月至2025年1月收治的56例晚期乳腺癌疾病患者，电脑随机将其分为两组，其中28个病例作为观察组，实施氟维司群协同CDK4/6抑制剂治疗，28个病例作为对照组，实施单一CDK4/6抑制剂治疗，比较两组疗效（无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疗效缓解时间（TTR）），血清肿瘤标志物（CA199、CEA和CA153）。结果：观察组在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面显著优于对照组，指标对比差异有统计学意义（P<0.05），观察组的客观缓解率（ORR）也显著高于对照组，观察组患者的疗效缓解时间（TTR）较短；观察组治疗后CA199、CEA和CA153数值低于对照组，指标对比差异有统计学意义（P<0.05）。结论：晚期乳腺癌疾病治疗期间，氟维司群协同CDK4/6抑制剂治疗方案，疗效可观，可改善患者血清肿瘤标志物。

【关键词】：CDK4/6抑制剂；氟维司群；晚期乳腺癌；疗效；血清肿瘤标志物

乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的首要原因，其中约 70% 为激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）亚型[1]。尽管内分泌治疗（ET）是此类患者的基石治疗，但 继发性耐药（如ESR1突变、细胞周期调控异常）导致中位无进展生存期（mPFS）仅 12-18个月，亟需突破性联合策略[2]。CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、阿贝西利）通过阻断G1/S期转换增强内分泌治疗敏感性，已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线选择。氟维司群作为选择性雌激素受体下调剂（SERD），可完全阻断ER信号通路[3]。临床Ⅲ期试验（如MONALEESA-3、PALOMA-3）显示，氟维司群联合CDK4/6抑制剂较单药ET显著延长mPFS和总生存期（OS），但血清肿瘤标志物（如CA15-3、CEA）动态变化与疗效的关联性尚未明确，且亚洲人群数据相对匮乏[4]。本研究旨在分析氟维司群协同CDK4/6抑制剂治疗晚期乳腺癌疾病的效果以及对血清肿瘤标志物的影响，选取我院于2022年3月至2025年1月收治的56例晚期乳腺癌疾病患者为研究对象，内容如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

选取我院于2022年3月至2025年1月收治的56例晚期乳腺癌疾病患者为研究对象，观察组28例，年龄55-62岁，平均为（58.66±1.35）岁；身体质量指数（BMI）情况如下：16.3～31.5kg/m2，平均值（22.15±1.36）kg/m2；对照组28例，年龄56-63岁，平均为（58.23±1.88）岁；BMI情况如下：16.1～31.8kg/m2，平均值（22.13±1.37）kg/m2。对比两组患者的资料和信息，组间差异均具有可比性（P>0.05）。纳入标准：①经诊断符合晚期乳腺癌指征；②能进行正常的沟通交流。③年龄在18周岁以上；排除标准：①患者有手术禁忌症；②认知功能障碍患者；③有用药禁忌症、依从性差者。

1.2方法

1.2.1对照组

CDK4/6抑制剂治疗：患者每日口服CDK4/6抑制剂（如Palbociclib 125 mg每天一次，连续服用21天，休息7天或Abemaciclib 150 mg每天两次，连续服用，不间断）。

1.2.2观察组

在对照组基础上，增加氟维司群治疗（AstraZeneca UK Limited，H20100407）治疗：推荐剂量为0.5g 每28天。

适应症人群：一线治疗：绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌，尤其伴内脏转移或高复发风险者。二线治疗：既往内分泌治疗失败且无CDK4/6抑制剂暴露史患者。

1.3观察指标

1.3.1疗效指标对比：无进展生存期（PFS）：从随机分组至疾病进展或死亡的时间，用于评估治疗对延缓疾病进展的效果。总生存期（OS）：从随机分组至死亡的时间，用于评估治疗对患者整体生存时间的影响。客观缓解率（ORR）：包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者比例，用于评估治疗对肿瘤缩小的效果。疗效缓解时间（TTR）：从随机分组至首次观察到疗效缓解（如肿瘤缩小）的时间，用于评估治疗起效的速度。

1.3.2 肿瘤标志物水平变化：在治疗前和治疗结束后，收集两组患者的静脉血液各5 ml，用 ELISA法测定CA199、 CEA和CA153的含量。

1.4统计学分析

实验数据由SPSS26.0软件统计分析，计数资料采用“%”表示，采用“χ²”检定进行统计学处理。计量数据（符合正态分布）用“`x±s”进行方差分析，采用“t”试验进行统计学处理。等级数据采用秩和检验法。统计结果用P值表示，P值＞0.05表示两组资料无明显差别，P值<0.05表示有统计学意义。

2.结果

2.1临床指标对比

观察组临床指标明显优于对照组，差异在统计学上具有意义（P<0.05）。详见表1.

表1两组患者临床指标比较（`x±s）

2.2 对比两组肿瘤标志物水平

在生物标志物方面，观察组的CA199和CA153水平皆明显低于对照组，这些差异在统计学上具有意义（P＜0.05），见表2。

表2  两组肿瘤标志物水平比较（`x±s）

注：同组治疗前与治疗后各肿瘤标志物水平对比，*P＜0.05，指标对比差异有统计学意义。

3 讨论

HR+/HER2-乳腺癌是晚期乳腺癌中常见的亚型，在全球范围内，约占晚期乳腺癌患者总数的60% - 70%，这类患者雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）呈阳性，而人表皮生长因子受体2（HER2）呈阴性[5]。其疾病进展相对缓慢，但容易出现复发和转移，严重影响患者的生存质量和生存期，传统治疗方法主要包括内分泌治疗、化疗等，但效果一般，内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的基础治疗手段，然而，随着治疗时间的延长，患者往往会出现内分泌治疗耐药的情况。研究表明，约有30% - 50%的患者在接受内分泌治疗后会发生耐药。耐药机制较为复杂，主要涉及ER信号通路的改变、细胞周期调控异常以及肿瘤微环境的变化等。例如，ER信号通路中的关键蛋白发生突变，导致内分泌治疗药物无法有效抑制肿瘤细胞的生长；细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6的过度激活，使得肿瘤细胞能够绕过内分泌治疗的抑制作用，继续增殖。此外，传统化疗药物的毒副作用较大，患者耐受性差，且容易产生耐药性，限制了其在晚期乳腺癌治疗中的应用。

CDK4/6抑制剂与氟维司群的协同治疗主要基于细胞周期调控机制与ER降解双重作用路径[6]。在细胞周期调控方面，正常细胞的增殖受到严格的细胞周期调控。在G1期向S期过渡的过程中，CDK4/6与细胞周期蛋白D结合形成复合物，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），从而释放转录因子E2F，促进细胞进入S期进行DNA合成和细胞增殖。而CDK4/6抑制剂能够特异性地抑制CDK4/6的活性，阻断Rb蛋白的磷酸化，使细胞周期停滞在G1期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。氟维司群则是一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），它可以与ER竞争性结合，形成不稳定的复合物，加速ER的降解，从而阻断雌激素信号通路，抑制肿瘤细胞的生长[7]。从分子信号通路来看，CDK4/6抑制剂和氟维司群的协同作用可以形成一个闭环的抑制网络。CDK4/6抑制剂通过抑制细胞周期进程，减少肿瘤细胞的增殖；氟维司群通过降解ER，降低雌激素信号的传导。两者相互配合，从不同角度抑制肿瘤细胞的生长和存活。这种靶向治疗具有精准性优势。CDK4/6抑制剂和氟维司群能够特异性地作用于肿瘤细胞中的关键靶点，对正常细胞的影响较小，从而减少了治疗的毒副作用。与传统的化疗药物相比，靶向治疗更加精准地针对肿瘤细胞的生物学特性，提高了治疗的有效性和安全性。例如，在一些临床试验中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，显著延长了患者的无进展生存期，且不良反应相对较轻，患者的生活质量得到了明显改善[8]。

氟维司群选择性雌激素受体下调剂（SERD），通过阻断ER信号通路并加速受体降解，直接抑制肿瘤细胞增殖。CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利）阻断细胞周期从G1期向S期过渡，抑制Rb蛋白磷酸化，与内分泌治疗形成双重阻断。ER信号抑制减少Cyclin D1表达，增强CDK4/6抑制剂的敏感性（临床前研究显示联合用药使肿瘤细胞凋亡率提升3-5倍）。在PFS（无进展生存期）方面观察组患者明显优于对照组患者，表明观察组患者在延缓疾病进展方面有显著改善，在OS（总生存期）方面显示出观察组患者的整体生存时间显著延长，在ORR（客观缓解率）方面观察组患者显著高于对照组患者，表明观察组在肿瘤缩小方面的疗效更为显著，在TTR（疗效缓解时间）方面观察组患者较对照组患者有显著缩短，说明观察组患者的治疗起效时间更快，指标对比差异有统计学意义，P＜0.05。综上各个数据得知，观察组在各项临床指标上均表现出优于对照组的显著疗效，表明CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中的应用效果显著优于单独内分泌治疗[9]。

观察组治疗后CA199和CA153数值低于对照组，指标对比差异有统计学意义（P<0.05）。原因在于，CA153与肿瘤负荷相关，其下降提示联合治疗更有效抑制肿瘤扩散；CEA反映腺癌活性，降低表明肿瘤细胞增殖受抑，但两组对比并无显著差异；CA153在乳腺癌中可能与耐药性相关，其水平降低提示治疗敏感性更高；联合治疗通过协同抑制ER和细胞周期通路，减少肿瘤细胞分泌这些标志物的能力，同时免疫系统激活加速了肿瘤细胞清除，导致血清标志物更快下降[10]。

综上所述，晚期乳腺癌疾病治疗期间，氟维司群协同CDK4/6抑制剂治疗方案切实可行。临床实践中需重视分子分型指导下的精准治疗，动态监测耐药信号，结合生物标志物变化及时调整治疗方案。未来研究应聚焦于耐药机制破解与新型联合方案的开发。本次研究还存在一定的局限性，由于样本量较小，因此限制了结果的普遍性和代表性，而且样本不是随机选择的，存在选择偏差，影响了研究的外部有效性。在未来的研究中，还需要扩大样本大小，包括更多样化的样本，以提高研究的代表性和普遍性，并采用随机抽样方法，减少选择偏差，提高研究的外部有效性。

参考文献：

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[3] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志,2021,43(4):405-413.

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