肝癌介入治疗的最新进展

摘要：由于乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的感染率持续增高，导致肝细胞癌(HCC)的发病率和死亡率一直居高不下。手术切除、肝移植和局部消融等传统治疗手段对于晚期或不适宜手术的患者效果受限。近年来，介入治疗作为一种微创且高效的治疗方式，在HCC治疗领域越来越受到关注。介入治疗的方法主要有经导管动脉化疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、放射性粒子植入等。本文旨在综合国内外对肝癌介入治疗的观点，系统性回顾和分析近期肝细胞癌介入治疗的研究进展，探讨其临床应用的优势与挑战，并预测未来的发展趋势。

关键词：肝癌；介入治疗；系统治疗；联合治疗

引言

肝癌是我国第4大常见恶性肿瘤，原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）、肝内胆管癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma,ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（CombinedHepatocellular-Cholangiocarcinoma,cHCC-CCA）包含三种不同的病理学类型，这三种类型在发病机制、生物学行为、病理组织学特征、治疗方法及预后方面存在显著差异，其中HCC占75%～85%。本综述中的“肝癌”指HCC。在过去的几年中，所有肝细胞癌（HCC）患者的总体生存率（OS）得到了显著提升。然而，这一进展主要是由于早期和中期HCC的治疗取得了良好的成效。多项研究数据表明，经动脉化疗栓塞（TACE）可以延长患者的生存期及改善其生活质量[1]。其次，与传统TACE相比，载药微球TACE（DEB-TACE）在提高局部控制率和减少副作用方面表现出更佳的效果[2]。近年来，越来越多的研究开始聚焦于介入治疗与系统治疗（如靶向治疗和免疫治疗）的联合应用。本文从国内外对介入治疗的不同看法、介入治疗和介入治疗的联合治疗三个方面总结了HCC治疗的最新进展，并探讨了在该领域显示出巨大潜力的治疗模式。

1国内外对介入治疗的不同看法

肝癌介入治疗在国内外存在争议，原因是不同国家和地区在肝癌病因、流行病学、临床表现和治疗策略方面有差异。中国肝癌多因乙肝病毒，西方国家则多为非酒精性肝病（如丙肝感染）或酗酒。这种差异导致治疗选择观点不同，欧美国家晚期肝癌患者不治疗的中位生存期比中国长，体现了肝癌的异质性。在肝癌介入治疗方面各抒己见，西方国家的巴塞罗那临床肝癌指南中，合并门静脉癌栓的肝癌治疗以靶向药为主但效果差，且可切除肝癌术前介入治疗（肝动脉栓塞化疗）虽降低近期复发率但5年生存率降低[3]。而以中国为代表的亚洲国家和地区采取综合治疗手段，在肝癌合并门静脉癌栓治疗上有进展，如对肝细胞型且血管丰富、动脉供血为主的肝癌介入治疗效果好，但介入治疗有栓塞、出血、肝功能损伤等副作用，要把握适应症[4]。日本对有门静脉不全，同时也在探索药物与手术联合治疗[5]。总之，国内外对肝癌介入治疗的争议主要集中在治疗效果、适应症、副作用以及与其他治疗方法的联合应用等方面。深入分析这些争议，有助于我们更好地了解不同治疗策略的优缺点，为优化肝癌治疗策略提供依据。

2介入治疗

2.1血管性介入治疗

肿瘤血管介入治疗是一种技术，它通过Seldinger法经皮穿刺进入动脉血管，然后沿着血管路径将导管精准地送至肿瘤的特定血管，以便进行针对性的介入治疗。

2.1.1经动脉化疗栓塞（TACE）

将化疗药物与栓塞剂结合注入肿瘤的供血动脉，这种方法能够同时切断肿瘤的血液供应，并在肿瘤区域释放高剂量的化疗药物，实现治疗效果的双重提升。TACE是中晚期HCC最常用的治疗方法，研究表明TACE对于不能手术切除的中晚期HCC患者具有较好的疗效。由于肿瘤供血动脉在栓塞后的代偿性增生，TACE术后的复发率较高，在改善患者预后方面的效果并不理想，TACE的长期疗效仍有待进一步提高，部分患者会出现肿瘤复发和转移。这可能与肿瘤分期、血供情况、病理分型、血清AFP水平、肝硬化程度、肝功能状态等因素有关。为减少肿瘤异质性导致TACE疗效的差异,最新研究发现,载药微球可实现对目标血管的永久栓塞,并可缓慢释放化疗药物,持续作用于目标病灶。

2.1.2经动脉放射栓塞（TARE）

属内放射范畴，通过经皮穿刺技术,将导管精确地放置到供应肿瘤血液的动脉血管中,再将其中含有放射性核素的物质注入体内。这种物质会聚集在肿瘤部位,通过不断的内部放射作用,使肿瘤细胞遭到破坏和杀灭,从而达到有效控制肿瘤生长的目的。放射性微球中最常用的是-90(90Y。90Y微球根据载体的不同分为玻璃微球(TheraSphere)和树脂微球(Sir-Sphere)[6]。TheraSphere主要用于治疗不能切除的肝癌,Sir-Sphere则用于联合氟脲苷动脉化疗治疗不能手术切除的大肠癌肝转移。

2.1.3经导管动脉灌注化疗（TAI）

肝动脉灌注化疗（HAIC）是一种动脉内化疗的介入治疗手段，目前尚未有统一的技术规范，其疗效存在一定的差异性。SCOOP-2试验是日本进行的一项多中心、随机对照Ⅱ期临床研究，旨在比较顺铂HAIC序贯索拉非尼与标准索拉非尼单药治疗晚期肝癌的疗效。研究结果显示，HAIC联合治疗组的中位生存期为10个月，而索拉非尼单药治疗组的中位生存期为15.2个月，这一结果表明HAIC联合治疗的疗效并不理想。其次，在接受HAIC联合治疗的患者中有23%因身体状况恶化而无法继续后续治疗。近年来，我国学者采用以mFOLFOX为基础的灌注方案，晚期肝癌患者HAIC的疗效得到显著提升。

2.2非血管性介入治疗

（1）射频消融（RFA） RFA被确立为早期HCC的标准治疗方法，因其疗效显著且并发症风险较低而备受青睐。该技术不仅可以直接用于肝肿瘤的治疗，还可以辅助肝切除手术。对于直径在3～7cm之间、不适合单独手术切除的单发或多发肿瘤，可以采用消融技术与手术切除或经导管动脉化疗栓塞（TACE）相结合的治疗方案，这种综合治疗的效果优于单一的消融治疗[7]。

（2）微波消融（MWA） MWA是一种局部热消融技术，它利用微波能量产生的热量使肿瘤组织发生凝固性坏死。与射频消融（RFA）相比，MWA具有加热速度快和热场分布均匀的特点，尤其适合治疗较大或位置较为复杂的肿瘤。MWA在肝癌治疗中的应用正变得越来越普遍。根据Klas等人的研究，MWA在控制直径小于3.5厘米的肝癌肿瘤进展方面表现出色，且副作用较少，安全性高。

（3）冷冻消融（CRA） 一种利用低温使组织结冰，进而导致肿瘤细胞死亡的疗法。与微波消融（MWA）不同，冷冻治疗的主要优势在于能够提升患者的生活质量并延长其生存期。Klas等研究者强调冷冻治疗不仅能控制肿瘤的进展，还能显著提高患者的生活质量。由于其较低的侵入性，冷冻治疗的并发症风险也相对较低，特别适合老年患者或那些伴有其他疾病的患者。尽管在肝癌治疗中应用不如其他方法广泛，但已有研究显示冷冻治疗具有不错的疗效。

3介入治疗的联合治疗

随着对肝细胞癌（HCC）生物学特性的深入了解，综合治疗策略正逐渐成为研究的焦点。这种综合治疗方法能够通过多种机制的协同作用来提升治疗效果。

3.1介入治疗与手术的联合

肝癌介入治疗主要是通过血管途径，将化疗药物直接输送到肿瘤的供血动脉，并且可以进行栓塞，切断肿瘤的血液供应。TACE是一种使肿瘤局部药物浓度显著高于全身化疗的方法，它通过增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，同时减少对全身正常组织的副作用。手术切除则是通过直接切除肿瘤组织来实现根治。结合这两种治疗手段，可以充分发挥各自的优势以达到更好的治疗效果。不过，联合治疗也会迎来挑战，比如肝功能损伤。两种治疗都会影响肝功能，联合可能加重损伤。治疗中要密切监测肝功能指标，术前肝功能差者先保肝，术后及时用保肝药、加强营养支持促肝功能恢复；并发症风险增加，如出血、感染、胆瘘等。术前全面评估患者，手术遵守规范、注意止血和无菌操作，术后加强护理、密切观察，发现并发症及时处理。

3.2介入治疗与系统治疗的联合

自2007年索拉非尼获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，成为首个用于晚期肝细胞癌(HCC)的一线系统治疗药物以来，靶向治疗在肝癌治疗领域扮演着越来越关键的角色。HCC的靶向治疗主要聚焦于血管生成抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂，例如索拉非尼（Sorafenib）、瑞戈非尼（Regorafenib）和仑伐替尼（Lenvatinib）等。这些药物通过阻断肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞的增殖，有效延长了患者的生存期。随后，仑伐替尼在一项III期临床试验中显示，其疗效与索拉非尼相当，且在某些亚组中表现更优。临床研究证实，结合介入治疗和靶向治疗能实现优势互补和增强疗效的效果。一项随机对照试验发现，采用TACE结合索拉非尼治疗的患者，其生存期中位数明显超过仅接受TACE治疗的患者。因此介入治疗与靶向治疗的联合可以显著提高肝癌患者的生存率，降低肿瘤的复发率，并为中晚期肝癌患者的治疗提供思路。

3.3多种介入治疗方法的联合

射频消融与介入化疗栓塞联合用于治疗无法手术切除的原发性肝癌。介入化疗栓塞通过肝动脉对肿瘤局部高效化疗或阻断肿瘤血供让肿瘤缺血缺氧坏死，达到治疗疾病的目的。射频消融术是利用射频电流产生的热能量消融异常病灶或增生组织，使相应的组织、器官全部或部分恢复功能，通常两种方法的联合使用能取得更好的疗效。介入与消融联合治疗的优势体现在：介入治疗能够切断肿瘤的血液供应，而消融治疗则直接消除肿瘤细胞，两者协同作用提高了对局部肿瘤的控制能力。二者的联合为手术不耐受的患者提供了新的治疗途径，有助于缓解症状并改善生活质量。

4总结

肝细胞癌（HCC）作为一种高度恶性的肿瘤，如何早期诊断和治疗是当前面临的难题与挑战。介入性治疗因其微创特性和显著的局部疗效，在HCC的治疗中逐渐占据重要地位。诸如经动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉注射（TAI）和射频消融（RFA）等方法在临床实践中表现出显著的疗效。然而，仍需面对肿瘤复发、转移以及有效管理相关不良反应等一系列问题。随着对HCC生物学特性的深入理解，介入治疗与免疫治疗的联合应用展现了良好的治疗前景，为患者的治疗提供了新的想法和思路。此外，利用先进的机器学习算法，在预测患者对介入治疗的预后方面取得了显著进展，这不仅提高了临床决策的科学性和准确性，也为个体化医疗方案的制定提供了重要依据。未来的研究方向应侧重于进一步优化现有介入治疗方案，以提高其安全性和有效性。同时，应积极探索多样化的联合治疗策略，通过综合运用不同治疗手段来改善HCC患者的生存率和生活质量。这一领域的发展前景广阔，预期为HCC患者提供更全面和高效的治疗选择。

参考文献

[1]You,J.,Xia,H.,Huang,Z.,He,R.,Zhao,X.,Chen,J.,Liu,S.,Xu,Y.,&Cui,Y.(2023).Researchprogressofcirculatingnon-codingRNAindiagnosisandtreatmentofhepatocellularcarcinoma.FrontiersinOncology,13.

[2]Hatanaka,T.,Yata,Y.,Naganuma,A.,&Kakizaki,S.(2023).TreatmentStrategyforIntermediate-StageHepatocellularCarcinoma:TransarterialChemoembolization,SystemicTherapy,andConversionTherapy.Cancers,15.

[3]Reig,Mariaetal.“BCLCstrategyforprognosispredictionandtreatmentrecommendation:The2022update.” Journalofhepatology vol.76,3(2022):

[4]Jiang,Yuetal.“TheMechanismsofHBV-InducedHepatocellularCarcinoma.” Journalofhepatocellularcarcinoma vol.8435-450.20May.2021.

[5]KudoM､KawamuraY､HasegawaK等人｡日本肝细胞癌的管理:JSH共识声明和建议2021年更新｡肝癌｡2021;10(3):181-223.

[6]原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J].肿瘤防治研究,2024,51(06):495-526.

[7]吕俊,付玉婷,刘迎春,等.B/C期肝细胞癌微创术(RFA､TACE)联合应用的疗效研究[J].中国CT和MRI杂志,2024,22(07):121-123+133.

作者简介：

王晓悦（1999.09-），女，汉族，河南濮阳人，在读研究生，研究方向：肿瘤。

通讯作者：窦鹏挥（1976.02-），男，汉族，黑龙江佳木斯人，博士，研究方向：肺癌的发病机制研究。
刘丽（1989.01-），女，汉族，在读研究生，研究方向：肿瘤学。

李逸飞（1999.08-），女，汉族，黑龙江哈尔滨人，在读研究生，研究方向：肿瘤学。

赵新华（1995.09-），男，汉族，黑龙江佳木斯人，在读研究生，研究方向：非小细胞肺癌的机制研究。