基于多血清标志物的子痫前期预测模型构建

【摘要】目的：探寻血清标志物可溶性Fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)、胎盘生长因子(PlGF)、内皮素-1(ET-1)在子痫前期预测模型中的临床应用价值，为高风险孕妇的早期筛查给予理论与实践凭据。方法：把2024年1月至12月于河北省邯郸市大名县妇幼保健院就诊的50例孕妇选出来，划作子痫前期组。采集人体外周血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中sFlt-1、PlGF、ET-1这几种物质的水平，求解sFlt-1/PlGF的比值，进一步分析各指标预测子痫前期所涉及的敏感性、特异性及曲线下面积(AUC)等参数。结果：经检测发现，子痫前期组的sFlt-1水平为，P值达小于0.001水平，对照组PlGF水平为，表现为P＜0.001情形，ET-1水平，子痫前期组的sFlt-1/PlGF比值达到了39.15±8.26，明显超出对照组的9.61±2.73，此差异极显著，其预测子痫前期时，AUC为0.903(95%置信区间：0.介于0.814与0.962之间，敏感性与特异性皆为88.0%。结论：三项血清标志物联合检测能大幅提高子痫前期早期识别率，sFlt-1、PlGF还有ET-1等血清标志物对子痫前期预测具重要临床意义，联合检测可切实提升预测模型的精准度，为子痫前期早期干预策略的设定提供可靠佐证。

【关键词】子痫前期；血清标志物；sFlt-1；PlGF；临床预测模型

妊娠期特有的多系统进展性疾病就有子痫前期，主要特征为新发高血压与蛋白尿，全球发病率大概在2%-8%这个区间，尤其在发展中国家以及初产妇人群里高发明显，依据流行病学获取的数据显示，它引起的孕产妇死亡占总体死亡数的10%-16%，也可引起早产、胎儿生长受限等不良情形，大幅提高围生儿死亡比例，增加远期健康危机[1-3]。该病症的发病机制十分复杂，“两阶段学说”觉得，胎盘浅着床会造成缺血缺氧，带动全身的炎症反应启动，引起血管内皮细胞的损伤，但精准判定在早期面临困难，伴随分子生物学的发展，血清标志物让子痫前期预测研究有进展，生物活性物质sFlt-1、PlGF、ET-1等与子痫前期病理关系密切：sFlt-1竞争性地与VEGF及PlGF结合，打乱血管生成的平衡格局；PlGF水平下降反映胎盘血管发育的异常现象；ET-1促使血管痉挛与内皮功能紊乱进一步加剧[4-6]。虽说sFlt-1/PlGF比值展现出较高的预测效能水平，但各地区及人群的研究结果存在差异，依靠单一标志物进行预测有局限，开展对这些血清标志物及其联合检测在子痫前期预测模型中价值的系统评估，对于构建精准预警机制、引导早期干预以及优化母婴预后有着重大意义，本研究凭借对比分析办法，意在为子痫前期的早期预测供给科学支撑[7-9]。

1资料与方法

1.1一般资料

本研究选取2024年1月—2024年12月在我院接受产前检查及分娩的50例孕妇，分为两组：子痫前期组25例和正常妊娠对照组25例。子痫前期组：年龄22～38岁，平均(29.44±4.31)岁；均为女性；单胎妊娠，孕周28～36周，临床表现符合《产科疾病诊治指南》中子痫前期诊断标准。对照组：年龄23～37岁，平均(28.92±4.07)岁；均为女性；孕周匹配，排除妊娠合并其他并发症且胎儿发育正常，两组年龄、孕周等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：(1)妊娠28周及以上的单胎妊娠者；(2)子痫前期组符合子痫前期临床诊断标准，对照组为正常妊娠；(3)孕妇自愿参加研究并签署知情同意书；(4)无精神障碍或严重认知障碍；(5)未使用影响血清标志物水平的激素或免疫调节药物。

排除标准：(1)妊娠合并糖尿病、慢性高血压、肾病等基础疾病；(2)合并胎盘早剥、羊水异常、胎儿畸形等妊娠并发症；(3)有出血倾向或凝血功能异常；(4)资料不全或依从性差；(5)近1个月内接受过大剂量激素治疗。

1.2方法

子痫前期组25例子痫前期孕妇入院后行常规全面产科检查，确认诊断后纳入研究。采样于清晨空腹时进行，经肘静脉穿刺采集5 mL静脉血，由5年以上经验护理人员操作，使用BD公司5 mL无抗凝剂真空采血管。血液采集后立即编号送检验科，室温静置30分钟待完全凝固，置于Thermo Scientific Heraeus Megafuge 16R高速离心机以3000 r/min离心10分钟，分离上清血清。每份血清分装至1.5 mL EP管，-80℃超低温冰箱冷冻保存待集中检测[10-12]。检测采用美国R&D Systems公司ELISA试剂盒，包括sFlt-1 ELISA Kit(DY321B)、PlGF ELISA Kit(DY264B)、ET-1 ELISA Kit(DY1160)，试剂及标准品使用前于4℃缓慢解冻，混匀后按说明书配置工作液，每份标本取100µL加入酶标板孔，孵育1小时后洗板3次，加入HRP标记二抗，再次孵育显色，终止反应后用Thermo Multiskan FC酶标仪于450 nm波长读取OD值。所有检测设阴性对照与标准曲线，由两名检验师双盲独立操作，重复三次取平均值，同步记录患者血压、蛋白尿情况，结合血清学指标对比分析。血清sFlt-1/PlGF比值经过各自浓度计算，用于后续建模及ROC曲线分析。

正常妊娠对照组纳入2024年1月至12月于我院定期产检并足月分娩的25例健康孕妇，纳入标准严格限定为单胎妊娠、无妊娠合并症、胎儿发育正常，且排除既往患妊娠期高血压、糖尿病、肾病及心血管疾病等基础疾病者，以确保研究对象同质性。样本采集与处理全程与子痫前期组保持标准化一致：清晨空腹时，由固定护理团队行标准化无菌操作，经肘静脉穿刺采集5 mL外周静脉血，用BD公司5 mL真空无抗凝采血管收集。样本室温静置30分钟自然凝固后，置于Thermo Scientific Heraeus Megafuge 16R型高速离心机，以3000 r/min离心10分钟分离血清，分装至1.5 mL EP管，在-80℃超低温冰箱冻存，保障两组样本处理条件完全等同，消除外界因素对检测结果的干扰。血清标志物检测采用美国R&D Systems公司同一批次ELISA试剂盒，对sFlt-1、PlGF、ET-1三项指标进行定量分析，检测流程严格遵循说明书规范，包括标准品梯度稀释、100μL样本加样、温育、洗板、酶标二抗孵育及显色终止等步骤，使用Thermo Multiskan FC酶标仪于450 nm波长测定OD值，每个样本均设置阴性对照并绘制标准曲线，每项检测重复3次取均值以降低实验误差。数据由检验科专人录入数据库，经严格质控管理剔除异常值后，结合孕妇血压、体重、水肿评分、24小时蛋白尿定量、胎盘功能参数及胎儿超声评估指标，与子痫前期组进行横向对比分析，以全面评估sFlt-1、PlGF、ET-1及其比值在子痫前期风险预测中的临床应用价值与参考价值。

1.3观察指标

(1)对比两组孕妇血清sFlt-1、PlGF、ET-1绝对值差异及sFlt-1/PlGF比值，分析其预测子痫前期的敏感性和特异性。

(2)运用ROC曲线分析三项标志物的预测效能，计算曲线下面积(AUC)及95%置信区间，评估各指标独立及联合预测子痫前期的诊断价值。

1.4统计学处理

采用SPSS 26.0统计软件处理数据，计量资料以均值±标准差(x̄±s)表示，组间比较用独立样本t检验；计数资料以百分比(%)表示，比较采用χ²检验。绘制ROC曲线分析各指标诊断效能，计算曲线下面积(AUC)及其95%置信区间，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组孕妇血清标志物水平比较

对2024年1月—12月我院收治的50例孕妇血清样本检测分析，发现子痫前期组与正常妊娠对照组在sFlt-1、PlGF、ET-1水平及sFlt-1/PlGF比值上均有显著差异。具体数据见表1。

表1 两组孕妇血清中sFlt-1、PlGF、ET-1水平及sFlt-1/PlGF比值比较(x̄±s)

2.2血清标志物预测子痫前期的ROC曲线分析

采用SPSS 26.0软件对sFlt-1、PlGF、ET-1及其组合(sFlt-1/PlGF比值)进行ROC曲线分析，评估其预测子痫前期的临床价值。结果显示，单项指标中sFlt-1预测效能较高(AUC=0.882)，PlGF和ET-1也具一定诊断价值；联合指标sFlt-1/PlGF比值预测效能最高，曲线下面积(AUC)达0.903，具较好敏感性和特异性，具体见表2。

表2  sFlt-1、PlGF、ET-1及sFlt-1/PlGF比值预测子痫前期的ROC分析结果

3讨论

本研究检测子痫前期组与正常妊娠对照组孕妇血清中sFlt-1、PlGF、ET-1水平及sFlt-1/PlGF比值，揭示了这些血清标志物在子痫前期预测中的重要临床价值。

从两组血清标志物水平比较结果来看，子痫前期组sFlt-1水平显著高于对照组(P＜0.001)，这与子痫前期发病机制密切相关，sFlt-1是可溶性血管内皮生长因子受体，可与血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PlGF)竞争性结合，抑制二者生物活性，导致血管内皮功能障碍。高水平sFlt-1会使胎盘血管生成异常，引发胎盘缺血缺氧，进而诱发子痫前期，子痫前期组PlGF水平显著低于对照组(P＜0.001)，PlGF作为促血管生成因子，其水平下降表明胎盘血管生成受损，这与sFlt-1升高导致PlGF结合消耗增加的现象相呼应。

子痫前期组ET-1水平亦显著高于对照组(P＜0.001)，ET-1作为由血管内皮细胞合成与分泌的生物活性物质，其作用机制在于与血管平滑肌细胞表面的ETA和ETB受体相结合，激活磷脂酶C(PLC)信号传导通路，进而促使三磷酸肌醇(IP3)生成，最终诱导细胞内钙离子库释放钙离子。细胞内钙离子浓度的急剧升高会引发肌动蛋白-肌球蛋白相互作用增强，导致血管平滑肌呈现持续性收缩状态，使得外周血管阻力显著增加，最终致使血压升高，相关研究表明，子痫前期患者血清ET-1水平较正常孕妇可升高2-3倍，这种异常高表达状态会加剧全身小动脉痉挛程度，还会对肾小球内皮细胞造成损伤，引起蛋白尿症状，进一步参与到子痫前期多系统损害的病理发展进程之中。

sFlt-1/PlGF比值在子痫前期组显著升高(P＜0.001)，该比值在预测子痫前期中展现出极高临床价值，ROC曲线分析显示，sFlt-1/PlGF比值的曲线下面积(AUC)达0.903(95%CI：0.814～0.962)，敏感性和特异性均为88.0%，Youden指数为0.76，临界值为32.5。相较于单项指标，sFlt-1/PlGF比值整合了sFlt-1和PlGF的变化信息，更能反映二者在子痫前期发病进程中的动态平衡失调，有效规避了单项指标可能出现的假阳性或假阴性情况，显著提升了预测的准确性与可靠性。

单项指标里，sFlt-1的AUC是0.882(95%CI：0.796～0.949)，敏感性84.0%，特异性80.0%，尽管预测效能不错，可还是比sFlt-1/PlGF比值低，PlGF的AUC为0.876(95%CI：0.782～0.942)，敏感性80.0%，特异性84.0%，和sFlt-1情况差不多，单项检测有一定局限。ET-1的AUC是0.791(95%CI：0.673～0.892)，敏感性76.0%，特异性72.0%，它的预测效能相对要低些，这可能是由于ET-1除了在子痫前期时会升高，还受到应激反应、炎症状态等诸多因素的影响，进而使得它在子痫前期预测中的特异性和敏感性受到了限制[16-18]。

联合检测三项血清标志物可显著提升子痫前期的早期识别率，sFlt-1/PlGF比值与ET-1联合分析，能从血管生成失衡和血管收缩这两个不同维度更全面地反映子痫前期的病理生理进程。这种联合检测模式，可弥补单项指标的缺陷，还能经过多维度信息整合，增强预测模型的准确性与稳定性，为子痫前期的早期诊断和干预提供更坚实的依据。

本研究结果与过往多项研究结论一致，进一步确认了sFlt-1、PlGF及ET-1等血清标志物在子痫前期预测中的关键临床价值，但本研究样本数量有限，且属于单中心研究，或许存在选择偏倚问题。今后需开展样本量更大、多中心的临床研究，进一步验证这些血清标志物在子痫前期预测模型里的价值，探寻更优联合检测方案，以此提升子痫前期早期预测水平，改善母婴预后状况。

参考文献

[1]周慧,隋霜.与子痫前期预测相关生物标志物研究进展[J].医学理论与实践,2025,38(07):1115-1118.

[2]赵雪莲,杨青,张丽杰,等.母体平均动脉压联合TTR在妊娠早期子痫前期预测中的作用及对妊娠结局的影响[J].联勤军事医学,2025,39(01):37-42.

[3]刘柳,张松英,童晓嵋.癌抗原125可作为一项新的子痫前期预测指标[J].现代实用医学,2024,36(07):841-844.

[4]杨春颖,曾雅畅.肾病综合征型子痫前期预测模型的建立及验证[J].广东医学,2024,45(07):801-806.

[5]郭艳萍,栾媛媛,周巾.孕早期搏动指数与血清妊娠相关蛋白A､胎盘生长因子水平联合检测对重度子痫前期预测价值分析[J].临床军医杂志,2024,52(06):621-623.

[6]陈艺璇.基于专病队列的子痫前期发病机制及产后心血管代谢风险早期预警研究[D].南方医科大学,2024.

[7]陈薇薇.基于单中心妊娠20周前微量元素水平构建子痫前期预测模型[D].南方医科大学,2024.

[8]吴晓惠.多指标联合尿错误折叠蛋白预测子痫前期的可行性分析[D].电子科技大学,2024.

[9]李明.血清外泌体作为子痫前期预测标志物研究[D].广州医科大学,2024.

[10]余冰洁.妊娠早期孕妇发生子痫前期的危险因素分析和预测模型的构建[D].新乡医学院,2024.

[11]黄裳.基于孕妇外周血游离RNA探究子痫前期的特征基因并构建子痫前期预测模型[D].中国医科大学,2024.

[12]杨岚,肖建平,石皓,等.胎盘生长因子､可溶性fms样酪氨酸激酶-1及糖基化纤连蛋白在子痫前期预测中的应用价值[J].重庆医科大学学报,2024,49(01):50-54.

[13]苏少飞,刘瑞霞,阴赪宏.子痫前期预测模型的研究进展[J].中国医刊,2023,58(10):1053-1056.

[14]陈梓威,陈治任,黄泽花,等.基于机器学习的子痫前期预测模型构建[J].徐州医科大学学报,2023,43(08):571-576.

[15]吴博,苗艺璇,臧娅,等.血清游离雌三醇与AFP水平联合血栓弹力图指标在子痫前期预测中的应用价值[J].医药论坛杂志,2023,44(11):96-99,103.

[16]李柯瑾,赵玉荣,杜金龙,等.补体B因子与补体H因子对妊娠期糖尿病患者并发子痫前期预测价值[J].临床军医杂志,2023,51(06):638-640.

[17]向露露.母体危险因素联合胎盘生长因子预测子痫前期的相关性研究[D].吉首大学,2023.

[18]张洋洋,顾珣可,王永清,等.子痫前期预测模型的研究进展[J].临床检验杂志,2023,41(04):269-273.

作者简介：成五丽(1986-)，女，汉族，河北邯郸人，本科学历，中级职称，研究方向：产科。