吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗治疗晚期HER-2阳性乳腺癌一例临床体会

【摘要】乳腺癌作为女性相对常见且发病率较高的恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体-2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER-2）阳性乳腺癌

是乳腺癌所有类型中所占比例较高。HER-2阳性乳腺癌具有侵袭相对较强，预后效果较差的特点，鉴于其特殊的生物学特征以及临床表现，此病症受到临床广泛关注。随着现阶段靶向治疗不断发展，抗HER-2药物的联合化疗已成为其标准的治疗方案，但是对于病情发展至晚期的患者，在治疗方案的选择中面临较大困难。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合化疗作为HER-2阳性乳腺癌的一线治疗方案，但约有部分患者在治疗后的1-2年内存在疾病的进展状况，而二线治疗多以T-DM1进行，但是由于其在国内的可及性以及高昂费用，使得临床应用受到较大限制；在三线及以上的晚期患者，临床治疗方案的选择更难，且疗效大多不能达到预期。吡咯替尼作为新型的小分子TKI药物，将其和曲妥珠单抗联合应用能够为晚期HER-2阳性乳腺癌治疗带来新的希望及选择。

【关键词】吡咯替尼；曲妥珠单抗；化疗；晚期HER-2阳性乳腺癌

乳腺癌的临床治疗中，外科手术、药物均为其主要治疗手段，但目前是医学理念的不断革新，保乳手术因在保留患者生理功能以及心理接受度方面具有显著优势，已成为早期乳腺癌患者的优先选择，但对于病情发展至晚期患者，实施手术局限性较大，需通过药物的优化方案选择，来有效控制疾病进展[1]。在靶向治疗中，对于HER2阳性乳腺癌选择曲妥珠单抗具有一定疗效，作为首个获批的HER2靶向单抗药物，是利用特异性与HER2受体结合，从而有效阻断其同源二聚化过程，以此来抑制肿瘤细胞的增殖，但据临床观察，长期使用此药物可能存在获得性耐药现象，进而影响HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后状况[2]。医学技术的进步，新一代小分子酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼的出现为临床治疗提供新的选择，此药物借助双重的作用机制，不仅可靶向抑制HER2受体的自身活化，又能阻断其与家族其他成员类形成异源二聚体，有着更为全面的抗肿瘤活性[3]。基于此，为分析吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗治疗的临床效应，特选取入院就诊的1例晚期HER-2阳性乳腺癌为分析参数，现就相关内容阐述如下 。

1.病例介绍

1.1一般情况

患者女，48岁，诊为左乳腺癌2年余，拟行靶向+化疗。

1.2现病史

患者于2年多前因“发现左乳包块1周”就诊于当地医院，2018年8月26日在上级医院在静吸复合麻醉下行“单侧乳房切除+前哨淋巴结活检术”，术后病理示：1.(左侧)乳腺外象限浸润性导管癌(Ⅱ级)，大部分为高级别导管原位癌，大小5×3×2 cm，脉管内查见癌栓；2.(左乳)乳头、皮肤及底切缘均未见癌；3.(内上、内下)象限组织未见癌；4.(前哨)淋巴结（0/1）、（前哨旁)淋巴结(0/2)及腋窝淋巴结(0/2)均未见转移癌免疫组化示：肿瘤细胞ER(3+，70-80%)，PR(2+，30-40%)、Her-2(2+)、E-cad(+)、Ki-67(+，20-25%)、P120(+)、肌上皮p63(+)术后给TC(多西他赛100mg d1+环磷酰0.8g d1)方案化疗4周期.2018年10月8日在上级医院行Fish检测示：HER-2基因扩增.末次化疗于201811-22结束。后口服他莫昔芬10mg Bid内分泌治疗至今。2021-2-21我院门诊复查胸部C示：左侧乳腺Ca术后(左侧腋窝脂肪间隙浑浊、多发肿大淋巴结)：双肺多发结节：“考虑转移”。于2021-02-24给予帕妥珠单抗840mg d0+曲妥珠单抗448mg d0+多西他赛110mg d1+卡铂0.45g d1，q21d方案治疗1周期，骨髓抑制I度。现为求进一步系统治疗来院患者发病以来神志清，精神可，食欲及夜间睡眠可，大小便无异常，体重变化具体不详。

1.3既往史

否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性疾病病史否认肝炎、结核等传染性疾病病史及密切接触史.否认重大外伤史.否认食物、药物过敏史.否认输血史.预防接种史不详。

1.4初步诊断

左乳腺癌(rpT2NxM1 Ⅳ期 HER2阳性 HR阳性)；术后化疗后内分泌治疗后；靶向治疗中；双肺转移。

1.5辅助检查

T:36℃ ,P:82次/分,R:18次/分,BP:141/89/mmhg。中年女性，发育正常，营养中等.神志清，精神可.自主体位，查体合作.全身皮肤黏膜、巩膜无明显黄染及出血点，颈部及锁骨上浅表淋巴结未见明显肿大.头颅无畸形，双眼睑无水肿、下垂，双瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射正常存在耳鼻无畸形，口唇无发绀，咽后壁无充血，扁桃体无肿大，伸舌居中。颈软，气管居中，甲状腺未及明显肿大，无颈静脉怒张.胸廓无畸形，左乳腺缺如，左胸壁可见一长约15CM手术疤痕，I/甲愈合，左腋窝可触及大小约1×1CM肿大淋巴结，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿音.心率约82次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音.腹平软，未及肠型及蠕动波，无压痛、反跳痛，未及包块及肿物，肝脾肋下未及，肝肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。肛门、外生殖器未查脊柱四肢无畸形，双下肢无水肿.四肢肌力、肌张力正常，双膝腱反射正常存在，双巴宾斯基征阴性、脑膜刺激征阴性。

2018-09-01 术后病理 1.(左侧)乳腺外象限浸润性导管癌(Ⅱ级)，大部分为高级别导管原位癌，大小5×3×2 cm，脉管内查见癌栓；2.(左乳)乳头、皮肤及底切缘均未见癌；3.(内上、内下)象限组织未见癌；4.(前哨)淋巴结（0/1）、(前哨旁)淋巴结(0/2)及腋窝淋巴结(0/2)均未见转移癌。免疫组化示：肿瘤细胞ER(3+，70-80%)，PR(2+，30-40%)、Her-2(2+)、E-cad(+)、Ki-67(+，20-25%)、P120(+)、肌上皮p63(+)

1.6出院情况

患者病情状况平稳。

2. 治疗方案

病例为乳腺癌术后化疗后出现肺转移患者，经多学科团队评估后制定个体化综合治疗方案，即：患者已完成3周期靶向联合化疗方案（曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂），影像学评估显示疾病稳定（SD）。此次入院完善全面检查，包括血常规、肝肾功能、心电图、肿瘤标志物检测及胸部CT扫描，确认无化疗禁忌症后，继续实施第4周期治疗。治疗方案以国际指南推荐的靶向药物联合化疗方案：口服小分子酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼（400mg/d）联合曲妥珠单抗（324mg d0）、多西他赛（110mg d1）及卡铂（450mg d1），21天为一个治疗周期。为预防治疗相关不良反应，同步给予器官保护措施：谷胱甘肽保肝治疗、质子泵抑制剂泮托拉唑护胃、5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼预防化疗所致恶心呕吐。治疗过程中监测到Ⅱ度骨髓抑制，及时应用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行干预，取得预期疗效。

出院医嘱强调维持治疗期间的水化治疗（每日饮水量≥2000ml）及低脂高蛋白饮食，并要求治疗7天后返院复查血常规以评估骨髓功能恢复情况。

3.讨论

乳腺癌作为女性健康威胁较严重的恶性疾病，其病理分型的精准判定与临床治疗策略的科学制定具有直接关系，在诸多分型中，HER-2阳性乳腺癌由于其独特的生物学而受到广泛关注[4]。此亚型占比乳腺癌总发生率相对较高，且恶化程度快，病情发展较为迅猛，预后整体效果较差，使得其为临床诊疗工作开展的重点以及难点[5]。基于分子病理学来分析，此类肿瘤的发生以及发展和HER-2基因出现异常扩增具有密切关系，此基因发生的变异会致使细胞膜表面HER-2受体蛋白呈现出病理性的过表达状态，进而导致细胞内信号传递通路出现异常激活，最终使得肿瘤细胞得到不受控制的繁殖能力以及侵袭转移特点，这种异常出现的分子生物学改变，不仅会提高肿瘤局部浸润以及区域的扩散速度，还会提升疾病复发概率以及远处转移的风险[6]。HER-2阳性乳腺癌患者在临床中大多表现出较为特殊的病理状态，其乳房肿块会在较短时间内迅速变大，皮肤发生橘皮样状的改变或者酒窝征，腋窝淋巴结发生转移的时间相对较早且范围相对大[7]。此外，此类型的肿瘤有着较为显著的血行转移倾向，若不能及时开展有效的治疗干预，肿瘤细胞容易利用血液循环系统来做以散播，可能会蔓延至肝脏、肺部、骨骼、脑组织等重要的组织器官，不仅影响患者日常生活质量，还会缩短其预期的生存周期[8]。

现阶段临床治疗晚期HER-2阳性乳腺癌多以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗以及化疗进行，但部分患者会存在疾病的发展，且疗效局限性明显，可能存在耐药性，因此需探寻其他治疗方案。有资料表明[9]，在HER-2阳性晚期乳腺癌患者的系统性治疗中，以吡咯替尼、曲妥珠单抗为核心的多药联合方案具有独特的治疗优势。吡咯替尼即为小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以穿透细胞膜而直接作用在HER-2受体的胞内区，从而有效阻断下游信号通路出现的异常激活状态；而曲妥珠单抗就是利用靶向HER-2受体胞外的结构域，来实现抗体依赖性的细胞毒作用，将二者联合应用能够发挥双重阻断机制，不仅具有协同的抗肿瘤效应，还可有效延缓单一药物治疗而存在的耐药现象[10]。在临床的实际应用中，化疗药物的联合使用能够形成多途径的打击局面，即增强肿瘤细胞的消杀力度，又可利用不同作用点的有效配合，来降低单一药物使用的剂量，保证疗效提升的同时毒副作用有所减轻。有实践表明[11]，吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗治疗对于单一曲妥珠单抗治疗失败患者更具有效性。此联合用药方案对于疾病的控制相比单一方案更具有效性，其中吡咯替尼血脑屏障的穿透能力可有效弥补大分子单抗的不足之处，而曲妥珠单抗则持续性地发挥系统化治疗作用，此互补特征能够为晚期的HER-2乳腺癌患者提供新的治疗选择。联合化疗药物的三重方案显示出更显著的协同效应，其中化疗药物不仅能够直接杀伤快速增殖的肿瘤细胞，还能通过破坏肿瘤微环境增强靶向药物的渗透性，但是在药物的联用时加强毒性管理，特别是要关注腹泻、心脏毒性等不良反应的预防与监测，可利用调整剂量以及辅助治疗措施的优化，来提高患者的耐受性。此外，此联合治疗方案具有较为合理的药物经济学效应，虽靶向治疗的药物成本相对较高，但与序贯使用的多个治疗方案相比，早期采用有效联合方案可能减少后续治疗费用支出，并改善患者生活质量，但此次选取病例患者已发展至晚期且存在肺部转移，因此治疗开展需充分考虑其个体化原则，综合考虑其分子分型既往治疗史以及药物耐受性等诸多因素，从而制定科学且有效的治疗策略。据此次分析效果来看，此联合方案对于患者病情状况的改善以及生存期延长具有显著优势，综合考虑患者的分子分型、既往治疗史和药物耐受性等因素，制定精准的治疗策略。此次病例选取的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，以此治疗方案开展具有较好效果，不仅可遏制其病情的恶化发展，还可延长其生存时间，并以双靶向的联合治疗利用不同的作用机制克服或是延缓耐药性的产生。

总之，针对晚期HER-2阳性乳腺癌以咯替尼与曲妥珠单抗联合的双靶向治疗策略配合化疗药物，展现出较为理想的疾病控制效果，此治疗开展借助多靶点的协同作用机制，有效抑制肿瘤细胞增殖信号传导，在改善患者预后方面显示出独特优势，但在临床的治疗实践中，还需依据患者具体的病情状况变化来调整药物使用类型及剂量，以确保疗效及安全性。

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