0.01%阿托品滴眼液控制儿童近视的有效性和安全性的分析

[摘要]近年来儿童近视患病率不断上升，故如何有效控制儿童近视进展已成为临床关注的重点问题。目前，临床尚无行之有效的方法治疗儿童近视，但可以采用有效的方法预防及延缓近视的发生发展，降低高度近视及相关并发症的发生率，保护儿童视力。诸多研究指出，0.01%阿托品滴眼液能够有效控制近视的进展，且不良反应少，具有较高的安全性。因此，深入研究0.01%阿托品滴眼液控制儿童近视的有效性和安全性极为重要。故本研究对0.01%阿托品滴眼液控制儿童近视的有效性和安全性进行详细阐述。

[关键词]0.01%阿托品滴眼液；儿童近视；有效性；安全性

儿童近视是临床眼科常见的疾病之一，已成为全世界关注的重要公共卫生问题。流行病学研究提示[1-2]，东亚地区儿童近视占总儿童人数的80%～90%，估计至2050年将达到48亿，我国儿童近视发病率为35.6%，青少年近视发病率约为53.6%，其中女童发病率较高，与农村相比，城市发病率更高。由于近视严重影响到儿童的身心健康，降低儿童视力，且年龄越小则近视进展得更快，更易发展为高度近视，高度近视可诱发近视性黄斑病、视网膜脱离、青光眼、白内障、脉络膜新生血管等并发症，甚至致盲，严重危害到儿童的眼部健康[3]。因此，如何有效地防治儿童近视对临床具有重要意义。目前，临床常采用药物、光学方法及户外活动等方法防治近视。随着临床研究的不断开展，药物干预已成为防治儿童近视的重要方法，其中0.01%阿托品作为儿童近视的首选药物，其能够有效控制近视，且不良反应小，安全性高，已成为近年来医学领域讨论的重点内容[4]。基于此，本研究将探讨0.01%阿托品滴眼液控制儿童近视的有效性和安全性。

1 0.01%阿托品滴眼液控制儿童近视的有效性

1.1 0.01%阿托品滴眼液控制儿童近视的作用机制

0.01%阿托品滴眼液属于非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂，在临床常用于麻痹睫状肌及散瞳。其应用于控制儿童近视的具体机制尚不完全清楚，目前的研究认为其能够通过对脉络膜和巩膜、视网膜、非调节性机制途径等发挥控制儿童近视的作用。

1.1.1脉络膜和巩膜 

巩膜与视网膜之间的结构称为脉络膜，0.01%阿托品滴眼液对脉络膜的厚度能够发挥调节的作用，进而发挥调节视网膜到眼睛的焦平面，对视神经离焦产生影响，帮助眼睛向正视状态发展。Zhou[5]等通过一项动物研究指出，阿托品滴眼液能够增加豚鼠脉络膜的血液灌注，改善巩膜缺氧情况，从而发挥治疗近视的作用。接着另外一项研究指出[6]，阿托品滴眼液对近视相关的脉络膜变薄具有缓解作用，可进一步控制近视的进展。Chiang[7]等的研究指出，阿托品滴眼液不会影响近视引起的基线脉络膜厚度，可消除近视导致的远视离焦信号造成的脉络膜变薄。Barathi[8]等的研究认为，阿托品滴眼液可通过调节巩膜，发挥治疗近视的作用。巩膜属于近视发展进程中最后一道防线，在近视形成与发展过程中巩膜细胞外基质发挥了重要作用，如巩膜、脉络膜变薄，巩膜胶原纤维发生改变，巩膜细胞外基质减少等。有研究证实[9]，阿托品滴眼液能够增加小鼠和雏鸡[10]近视巩膜纤维层的厚度，且能够抑制近视小鼠[11]体外巩膜成纤维细胞的增殖。且有研究指出，0.01%阿托品滴眼液能够抑制细胞外基质的产生，抑制巩膜纤维层的厚度，这与其能够分离巩膜软骨细胞中糖胺聚糖的合成相关。另外一项国外研究指出[12]，近视发生的机制之一为巩膜缺氧，0.01%阿托品滴眼液治疗近视可通过改善巩膜缺氧来发挥作用。

1.1.2视网膜作用 

阿托品属于竞争性M受体拮抗剂，M受体是一种与G蛋白结合的受体，其分为M1受体、M2受体、M3受体、M4受体、M5受体 5个亚型。在机体内M受体广泛存在于眼内组织如巩膜、脉络膜、视网膜、虹膜睫状体、角膜等中。近年来随着阿托品滴眼液相关研究的不断开展，越来越多的研究指出，阿托品滴眼液能对巩膜及视网膜上的M1和M4受体发挥作用，对后极部的巩膜重塑延缓眼轴增长发挥抑制作用。Barathi[13]等的研究指出，阿托品滴眼液能够通过调节多种毒蕈碱受体，发挥防治近视的作用。其能够阻断巩膜及视网膜中的M1和M4受体，进而发挥预防眼轴增长的作用，这与其能够预防巩膜重塑，抑制玻璃体腔生长密切相关。国外的一项动物研究指出[14]，玻璃体腔注射药物分别采用M4受体拮抗剂MT-7和M1受体拮抗剂MT-3，结果显示，阿托品滴眼液能够有效控制树鼩近视程度。Barathi[15]等的研究认为，采用阿托品滴眼液治疗近视小鼠，其能够降低小鼠视网膜中的γ-氨基丁酸转运蛋白1，进而发挥治疗近视的作用。国外的另外一项动物研究指出[14]，阿托品滴眼液能够促使多巴胺释放，进而抑制眼睛生长，这可能与多巴胺能够对D2受体发挥作用相关。随着研究的不断开展，多项动物实验证实多巴胺受体能够抑制近视的加重。如Zhang[16]等的研究指出，多巴胺受体药物能够对视网膜DIRs发挥作用，达到抑制形觉剥夺性近视的发生。Carr[17]等的研究指出，阿托品通过抑制一氧化氮水平发挥控制形觉剥夺性近视的发生，且与阿托品的剂量密切相关。

1.1.3非调节性机制途径

最早关于阿托品滴眼液控制近视的研究主要集中在其能够麻痹睫状肌，其认为人们长时间过度使用眼睛，导致睫状肌痉挛、调节紧张所致近视，而阿托品滴眼液能够缓解上述原因导致的近视。针对手术导致的哺乳动物睫状神经节受损，导致其失去调节眼部的功能，但无法避免近视的发生。为进一步探索其机制，建立了哺乳动物近视模型，结果显示雏鸡的视觉剥夺性近视采用阿托品滴眼液治疗后有所好转，由于雏鸡的睫状肌为横纹肌，而尼古丁受体调控横纹肌，故得出结论，阿托品滴眼液能够通过调节尼古丁受体发挥治疗近视的作用，阿托品滴眼液并不完全依靠调节毒蕈碱受体神经发挥治疗近视的作用[10]。

1.2 0.01%阿托品滴眼液控制儿童近视的有效性分析

1.2.1 国外0.01%阿托品滴眼液控制儿童近视的有效性分析

国内胡诞宁教授早在1988年就指出，长期使用1%阿托品滴眼液能够有效提高视力，降低屈光度，但存在的不良反应极为明显。由于近视防治的主要群体是儿童，故限制了其在临床的推广[18]。Chua[19]等在2006年对400名儿童进行研究，结果显示，1%的阿托品滴眼液能够有效缓解亚洲儿童眼轴增长，同时能够减缓近视加重的进程。紧接着，Chia[20]在2012年通过对0.01%、0.1%及0.5%的阿托品滴眼液进行分析，结果显示，近视治疗效果与阿托品滴眼液浓度密切相关，但会出现眼压升高、瞳孔散大等多种不良反应，且停药后会出现明显的反弹情况。而0.01%阿托品滴眼液则不良反应少，且在控制近视方面的效果仍然保留，故得到了临床的广泛推广。但如何选择阿托品滴眼液的浓度，且治疗2年后是否应用停药还是需要继续进行治疗仍需进一步研究证实。基于此，国外学者Yam[21]等的研究开展了一项350名4~14岁儿童的随机双盲研究，根据儿童性别和年龄进行分组，结果显示，3种浓度均能够有效治疗近视，且临床反弹效应均较小。Ha[22]等在2021年对比了0.01%、0.02%、0.025%、0.05%、0.1%、0.25%、1%的阿托品滴眼液进行疗效及安全性的分析，结果指出，0.05%阿托品滴眼液防治近视方面疗效更佳，且剂量越高则不良反应则越明显。

1.2.2国内0.01%阿托品滴眼液控制儿童近视的有效性分析

近年来，国内学者开展了一系列关于0.01%阿托品滴眼液的研究，如孟瑞[23]的一项研究则指出，0.01%阿托品滴眼液能够控制学龄前儿童近视，改善屈光状态及度数，缩短眼轴，且无不良反应，具有较高的安全性。吴小梅[24]等的研究也指出，在儿童青少年中使用0.01%阿托品滴眼液能够减缓眼轴及近视度数的增长，有效控制近视，避免近视进展。曹晓青[25]等的研究指出，在中度近视患儿中应用0.01的阿托品滴眼液联合Flipper镜能够改善眼睛屈光度、瞳孔直径、眼轴长度及裸眼视力，从而发挥防治中度近视的作用。谷志明[26]等通过分析近视前期儿童采用0.01%的阿托品滴眼液进行预防，结果显示，0.01%的阿托品滴眼液能够有效预防该类人群近视漂移和近视的发生。上海市眼镜行业协会在2023年发布的《低浓度硫酸阿托品防控近视进展眼用制剂制备的专家共识(2023)》[27]中指出，与安慰剂相比，0.01%阿托品滴眼液更有效延缓近视的发生；与高浓度阿托品滴眼液相比，0.01%阿托品滴眼液的不良反应及反弹效应更小。故目前阿托品滴眼液治疗儿童近视的最佳浓度为0.01%。

1.3 0.01%阿托品滴眼液控制儿童近视的安全性分析

阿托品滴眼液属于抗胆碱类药物，其常见的不良反应包括惊厥、幻觉、发热、皮肤干燥、烦躁不安、瞳孔扩大、口干、心悸、便秘、视力模糊、畏光、眼红、轻微的刺痛感等。在眼部近视控制过程中阿托品滴眼液的不良反应与其浓度密切相关，浓度越高则不良反应越多。高浓度阿托品滴眼液患者用药后会导致瞳孔散大造成近距离视物畏光、模糊；睫状肌麻痹可影响调节幅度，导致调节幅度降低；睫状肌麻痹会降低调节幅度；部分患者用药后会引发炎症反应和过敏反应如过敏性睑缘炎、过敏性结膜炎等；另外，部分患者可伴眼压升高、溢泪、眼红、眼部刺痛等不良反应，而0.01%阿托品滴眼液在控制儿童近视的应用中不良反应的发生率较低，安全性较高[28]。

1.3.1 0.01%阿托品滴眼液对儿童近视畏光的影响

Gong[29]等通过Meta分析阿托品滴眼液的不良反应，结果显示，其最为常见的不良反应是畏光，总体发生率为25.1%，其发生率与剂量密切相关。Chia[20]等的研究指出，阿托品滴眼液浓度越高则使用者瞳孔直径扩张越大，提示畏光率的发生与阿托品滴眼液浓度呈正相关。另外，该研究指出，近距离视物模糊的发生率为7.5%，炎症及过敏的发生率为2.9%。眼红、溢泪、眼部刺痛感等不良反应的发生率约为0.88%～4.00%。Yam[21]等的研究通过对比了使用者连续使用1年后0.01%、0.025%、0.05%阿托品滴眼液出现的不良反应，结果显示，畏光的发生率依次为7.8%、6.6%及2.1%，患者在使用过程中均未出现视力模糊，且不需要借助其他辅助治疗。Fu[30]等通过分析了0.01%和0.02%阿托品滴眼液治疗近视儿童，连续使用4周后，可降低近视儿童调节力，且两组存在差异；对患者进行随访时发现，调节力出现升高情况，但两组并无明显差异；且在4月内瞳孔直径并无明显差异；直至随访1年时，0.01%和0.02%阿托品滴眼液调节幅度和瞳孔直径对比差异并无显著，提示0.01%和0.02%阿托品滴眼液均能够用于治疗儿童近视，不会增加不良反应。

1.3.2 0.01%阿托品滴眼液对儿童近视角膜细胞毒性的影响

由于阿托品滴眼液能够阻断乙酰胆碱。在眼部，正常情况下乙酰胆碱能够调节角膜细胞的代谢等生理活动，当阿托品阻断上述调节后，可能会干扰角膜细胞的正常生理功能。另外，儿童的角膜组织尚处于发育过程中，使用阿托品后可能会改善角膜所处的微环境，其可能会影响角膜的泪液循环，影响泪液的分布及成分。另外，阿托品及其代谢产物在眼部可能会产生刺激，干扰角膜细胞的正常代谢过程，比如影响细胞的物质交换、呼吸作用等，进而诱发角膜细胞毒性作用。Wen[31]等的研究认为，0.03%以上的阿托品滴眼液能够对角膜细胞产生毒性，且角膜内皮细胞及上皮细胞的毒性较为明显。

1.3.3 0.01%阿托品滴眼液对儿童近视瞳孔散大的影响

使用阿托品滴眼液后眼压升高的主要原因是瞳孔散大，虹膜接近周边，促使前房角变浅影响小梁网，使其阻力增加，导致房水流入Schlemm管内的阻力增加，进而导致眼压升高。随着研究的不断深入开展，与未使用阿托品滴眼液的儿童相比，使用0.01%阿托品滴眼液儿童未出现眼压升高[32]。另外，眼睛的进光量会随着瞳孔散大而增加，其增加后会损伤视网膜和晶状体。故在临床针对使用0.01%阿托品滴眼液的儿童应佩戴防紫外线眼镜，以降低可能出现的不良反应[33]。

1.3.4 0.01%阿托品滴眼液对儿童近视屈光回退的影响

部分儿童使用阿托品滴眼液后可能会出现屈光回退的情况即停药反弹，其与剂量密切相关。Tong[34]等的研究认为，停药后，与安慰剂组相比，阿托品滴眼液治疗近视后的近视进展率更高；但与安慰剂组1年的反弹率相比，阿托品滴眼液对近视的进展率明显下降。SUFFEE[35]等通过Meta分析阿托品滴眼液治疗儿童近视的有效性及近视反弹情况的研究，结果显示，阿托品滴眼液能够有效避免儿童近视的加重，停药后部分儿童出现近视反弹情况，但进展较慢，尤其是0.01%阿托品反弹效应最小，不良反应少见，具有较高的安全性。由此可知，0.01%阿托品滴眼液停药后，具备更加持久的近视防控效果，且反弹程度较小，因此获得临床医师及家长的广泛关注。目前，在亚洲，已有多个国家将0.01%阿托品滴眼液用于儿童近视的治疗中，同时美国眼科学会也推荐使用0.01%阿托品滴眼液用于防治儿童近视[36]。

4 结语

儿童近视不仅是我国关注的公共问题，同时是国际关注的核心问题，防治近视任重而道远。儿童近视的防控首要目标是预防儿童近视的发生发展，延缓近视加重，降低高度近视发病率，同时避免近视诱发的一系列并发症。目前，诸多研究指出，0.01%阿托品滴眼液能够有效控制儿童近视，且有希望成为控制近视的有效手段。但目前的研究时间较短，尚无关于长期的研究，而阿托品的使用者以儿童为主，且近视防控需要几年甚至十几年的时间，属于一项长期任务，故需进一步证实0.01%阿托品滴眼液控制儿童近视的长期效果，同时明确其作用机制。相信未来随着研究的不断开展，0.01%阿托品滴眼液在控制儿童近视的作用机制将会被阐述，期望未来在临床中采用更加规范的方法使用0.01%阿托品滴眼液用于控制儿童近视。

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通讯作者：伍志琴，女，1983年11月出生，博士，长江大学医学院副教授，硕士生导师，荆州市中心医院眼科副主任。湖北省医师协会眼科分会青年委员会委员。从事眼科临床、教学及科研工作10余年，主要致力于角膜病、青光眼、白内障等疾病的研究。曾获“荆州市五一劳动奖章”、“荆州市医疗卫生行业技术能手”等称号，2018年获得湖北省青年科技晨光计划人才项目。主持荆州市课题3项，包括“EX-PRESS青光眼微型引流钉植入联合丝裂霉素C 治疗难治性青光眼”（2014054）、“ IL-33预处理对大鼠视网膜缺血再灌注损伤的影响及其机制”（2016090）、“荆州地区真菌性角膜炎感染特征、治疗方式及预后分析”（2019HC18），参与省级、市级课题5项。发表SCI论文3篇（第一作者2篇），于国内核心期刊发表论文30余篇。长期从事《眼科学》教学工作，指导本科生及规培生多名。