远隔缺血适应治疗急性动脉粥样硬化性脑梗死的有效性及远期预后的临床研究

摘要 目的：研究远隔缺血适应治疗急性动脉粥样硬化性脑梗死在临床上的有效性、安全性及远期预后。

研究方法：将符合入组标准的急性动脉粥样硬化性脑梗死患者随机分为实验组（在常规内科治疗基础上使用缺血适应治疗仪）和对照组（常规内科治疗）。评价入院时及入院治疗1m、3m、6m、12m的神经功能缺损改善程度、功能恢复及日常生活能力改善程度及1年后短暂性脑缺血发作或脑梗死的累计复发率，同时评估使用期间患者血常规肝肾功能凝血等指标差异。

结果：通过治疗后两组比较，实验组在接受诊治1个月、3个月、6个月后 NIHSS 评分、mRS评分BI指数均与入院时改善明显（p＜0.05），且1个月内开始显效，疗效持续超6个月，对照组在3个月才显效，2组间比较有统计学差异（p＜0.05）。两组间不良反应主要表现为肝功能异常，实验组为3.45%，对照组为10.34%，组间统计学有显著差异（p＜0.05），长期使用能显著减少肝功能异常的发生率，实验组1年内缺血性卒中的累计复发率为6.9%，对照组为13.8%，组间统计学有显著差异（p＜0.05），能减少缺血性卒中的复发。

讨论：应用缺血治疗仪在急性动脉粥样硬化性脑梗死患者中能早期改善患者临床功能，疗效稳定可持续，比单独的药物治疗更明显，安全有效，长期使用能显著减少缺血性卒中的复发，特别是严重致残性卒中的发生。由于治疗仪其操作方法简便、无创、安全性好、依从性高，为急性动脉粥样硬化性脑梗死患者的功能康复和卒中预防提供了新思路，值得临床推广论证。

关键词：急性脑梗死；动脉粥样硬化；远隔缺血适应； 远期预后

目前国内外缺血性脑卒中仍然是人类死亡首要原因，且发病率还在逐年上升中。急性脑卒中可通过溶栓药物进行再通，也可通过医疗器械进行再灌注治疗，但往往符合溶栓取栓的患者比例极低。同时脑组织缺血再通会造成再灌注损伤。虽然近年来急性脑血管病的治疗进展在一定程度上改善了患者的预后，但是该病致残率仍然居高不下。因此物理治疗譬如远隔缺血预适应等已成为急性脑梗死治疗的研究热点。Zhao 等人[1]在缺血后再灌注的早期给予缺血器官/组织短时间的非致死性的轻度缺血/再灌注处理后提出缺血后适应，也就是在易操作且耐受缺血的器官（上肢）进行缺血适应治疗，来保护远处对缺血较敏感的器官/组织（脑和肝肾），使机体产生内源性的保护机制，从而保护远端组织免受继发性损伤。

本研究采用的双上肢的缺血适应治疗仪对大动脉粥样硬化导致急性脑梗死为受试对象进行研究，探讨远隔缺血治疗仪对治疗急性动脉粥样硬化性脑梗死的有效性、安全性及长期预后影响，从而为急性脑梗死患者的早期功能恢复和减少复发提供新的思路。

2  资料与方法

2.1 一般资料

选择2019年12月至2023年12月绍兴市中心医院神经内科收治的符合纳入标准的104例急性动脉粥样硬化性脑梗死患者；纳入标准(标准参照2018中国缺血性脑卒中诊治指南):① 年龄40-80岁，性别不限；② 入选事件为缺血性脑卒中并满足以下条件：缺血性脑卒中受试者发病后7天内入组，且MRS≤4、③ 受试者为颅内责任动脉粥样硬化性狭窄，且狭窄程度为50%-99%[颅内狭窄血管包括：颈内动脉（颅内段）、大脑中动脉（M1段）、基底动脉、椎动脉（颅内段）]；④ 自愿签署知情同意书。排除标准：①入组前24小时内应用溶取栓治疗或有进行性神经系统加重者；② 明确患有心源性栓塞相关疾病者；③ 伴有严重心脏、肺脏、肝肾功能、血液系统疾病者；④ 颅内出血、脑静脉损伤、颅内肿瘤或脑动脉瘤、由于主动脉夹层、烟雾病、血管炎疾病、中枢系统感染疾病等造成的颅内动脉狭窄的患者；⑤ 远隔缺血适应禁忌者，例如上肢存在较严重的软组织损伤、骨折或血管损伤、远端上肢周围血管病变者。将符合纳入标准的受试者按照1:1的比例随机分实验组和对照组各52例，在实验随访过程中，实验组2例因意外死亡（1例车祸意外死，1例癌症），1例脱落未获得完整随访数据资料，对照组中2例脱落未获得详细数据资料，1例不愿配合中途退出。两组的基线情况无差异，见表1。

表1  两组一般情况比较

2.2 研究方法

两组均予常规内科治疗（参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》推荐的基础治疗方案执行合并用药），研究期间根据需要可伴随使用的药物包括降压降脂降糖药、抗生素等对症药物，除外神经保护药物。实验组在常规内科治疗基础上加用缺血适应治疗仪（多美特-北京任桥心脑血管病防治研究所），具体操作方法为：将治疗仪袖套固定在双侧上臂（与测血压位置一致），治疗压强为 180mmHg；每日 1 次，治疗方法为加压 5 分钟，休息 5 分钟，反复加压休息循环 5 回；以第一次治疗记为第1天，10-14天出院，随后回家继续治疗12个月。

2.3 观察指标

2.3.1 神经功能缺损改善情况

由神经内科专科医生利用美国国立卫生研究院的神经功能评分量表( NIHSS)，对所有研究对象在入院时及入院治疗1m、3m、6m 分别进行神经功能评估，记录NIHSS评分。

2.3.2 功能恢复情况

由神经内科专科医生利用改良Rankin量表（mRS），对所有研究对象在入院时

及入院治疗1m、3m、6m 分别进行功能恢复情况评估，记录mRS评分

2.3.3 日常生活能力改善情况

由神经内科专科医生利用Barthel指数（BI指数），对所有研究对象在入院时及入院治疗1m、3m、6m 分别进行日常生活改善情况评估，记录BI指数。

2.3.4

评估治疗1年时间内短暂性脑缺血发作及卒中的复发率

2.3.5 不良反应

观察1、3、6、12m临床实验室指标，包括血常规、肝肾功能、凝血功能。

2.4  统计学方法

采用 SPSS27.0统计软性包进行统计学数据分析，各组数据以均值±标准(χ±s)的形式进行表示，两组受试者间的 NHISS 评分、mRS评分、BI指数的计量差异比较采用两独立样本 t 检验的方法，组间不良反应的差异比较采用连续校正的 χ²检验，以P ＜0.05认为有统计学差异。

 3  结果

3.1 两组患者治疗前后NIHSS评分的比较

治疗前实验组NIHSS评分为（5.76±2.72）分，对照组为（5.16±2.25）分，组间无统计学差异（P＞0.05）；治疗1、3、6月后，实验组NIHSS评分分别为（4.79±1.45）分、（3.21±1.08）分、（1.90±1.20）分，对照组NIHSS评分分别为（5.16±2.25）分、（4.32±2.51）分、（2.62±2.51）分，均较治疗前有所降低，且实验组显著低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2  两组NIHSS评分比较

与实验组治疗前相比，*P＜0.05，与对照组治疗前相比，**P＜0.05。

3.2 两组患者治疗前后mRS评分的比较

治疗前实验组mRS评分为（2.44±1.25）分，对照组为（2.62±1.09）分，组

间无统计学差异（P＞0.05）；治疗1、3、6月后，实验组mRS评分分别为（1.55±1.02）分、（1.30±0.94）分、（0.83±1.07）分，对照组mRS评分分别为（2.62±1.09）分、（2.28±1.23）分、（1.80±1.07）（1.83±1.54）分，均较治疗前有所降低，且实验组显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3  两组MRS评分比较

与实验组治疗前相比，*P＜0.05，与对照组治疗前相比，**P＜0.05。

3.3 两组患者治疗前后BI指数的比较

治疗前实验组BI指数为（84.85±13.67）分，对照组为（78.86±20.66）分，组间无统计学差异（P＞0.05）；治疗1、3、6月后实验组BI指数分别为（92.24±12.36）分、（94.66±10.77）分、（95.17±10.73）分，实验组BI指数分别为（78.62±21.95）分、（83.28±21.14）分、（85.69±20.03）分，均较治疗前有所升高，且实验组显著升高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4  两组BI评分比较

与实验组治疗前相比，*P＜0.05，与对照组治疗前相比，**P＜0.05。

3.4 两组1年内缺血性卒中复发率比较

实验组累计出现2例TIA，1例脑梗死；对照组累计出现5例，2例TIA,3例脑梗死，其中2例为大面积脑梗死，发生率分别为6.2%和10.2%。见表5

表5两组1年内缺血性卒中复发率比较

3.5两组间不良反应发生的比较

实验组1月内复查出现4例不良反应，为肝功能异常；对照组1月内出现7例不良反应，均为肝功能异常，考虑与使用他汀类药物相关，减量或加用护肝药后好转，发生率分别为8.2%和14.3%，P＜0.05随访期间两组间血常规、肾功能、凝血功能无异常改变，无明显差异，两组统计学有差异，P＞0.05。见表6

表6 两组不良反应比较

4  讨论

脑梗死由大脑血液循环障碍导致，那么及时恢复脑组织血流是改善脑组织损伤的最佳治疗，于是静脉溶栓及支架取栓在临床广泛应用，但缺血后再通可能导致缺血再灌注损伤，因此，减少再灌注损伤对于神经元恢复显得极为重要。 脑缺血发生后由于神经生长因子和脑源性神经营养因子水平增加，通过激活不同的信号系统，促进损伤神经元的再生及分化，最终改善神经元的功能[2]。远隔缺血适应仪在大脑中动脉闭塞的动物模型中应用后会显著降低神经功能缺损评分 [3]在依据指南用药治疗的基础上联合应用远隔缺血适应治疗的急性脑梗死患者，通过SPECT显示能够改善脑缺血的耐受性，也能明显改善脑功能症状 [4]本研究发现应用双上肢的缺血适应治疗仪在1个月后NHISS、MRS、BI评分明显改善，对照组在3个月才显示出差异，提示早期应用缺血适应治疗仪能更快的改善临床症状和日常生活能力，疗效较单纯药物治疗组更明显，可能是远隔缺血适应训练对急性脑梗死的患者通过调节缺血缺氧脑组织的神经递质和外周血的炎症介质所起到的保护作用。在安全性方面，不良反应在两组间统计学上有差异，可能因为量本样过少有关，在远隔缺血适应仪应用组的肝功能异常不良反应发生率更低， 也可能是因为缺血适应训练可对多个器官的炎症反应减少，与调节全身的免疫反应导致的肝脏保护作用。

RIPC 是通过对局部器官的反复短暂缺血/缺氧处理，使该器官对缺血/缺氧的耐受能力增高，同时加强远隔靶器官对缺血再灌注损伤的耐受能力. RIPC 治疗是近年来出现的治疗缺血性脑血管病的新方法，其操作简单易行，无创、安全、成本低廉。对发生过急性脑梗死患者而言，在6个月后继续进行远隔缺血适应仪应用，相当于反复进行缺血预适应训练。经过远隔缺血预适应能调动患者的缺血应激防御机制，从而增强大脑耐受低氧能力，使组织的代谢与能力需求下降，从而起到了明显的脑保护作用。IPC的作用机制非常复杂，Kitagawa 等人进行动物模型的大脑缺血耐受研究发现缺血耐受可对随后长时间大脑缺血起到一定的保护作用。脑卒中后血管生成对神经再生有着重要作用，有相关研究显示 IPC 可改善脑组织缺血时血流量的减少情况，这一调节机制涉及到渗透调节和血管生成相关基因参与，可能是通过激活一氧化氮合酶途径、上调腺苷 A1 受体相关机制 、降低趋化因子及细胞因子和多种促炎的转录因子的表达、提高线粒体效率和诱导线粒体生物的发生，从而改善脑组织血流、减少脑梗死面积对脑组织起保护作用[3-7]。IPC的保护作用不仅包含了脑细胞保护作用，还涉及到神经形成和血管形成等组织修复基因序列的表达[8]。脑梗死的发生伴随着全身系统免疫炎症反应的改变，调节性T细胞、相关炎症因子在免疫过程中起了重要作用[9]。远隔缺血预适应治疗调动了机体的缺血应激防御机制，增强大脑组织耐缺氧能力，产生神经生长因子等保护物质，升高毛细血管数量及密度，同时减少组织的代谢需求[10]。上述大量的研究证据支持远隔缺血预适应的神经保护作用，结合本研究累计1年的远期疗效观察而言，持续使用6个月后临床症状、NHISS、MRS及日常功能恢复更明显，缺血性卒中的1年的累计复发率更低，严重卒中的发生率更少。这提示反复的双上肢缺血预适应训练，可能是一个慢性持续的缺血刺激，能诱导远隔的大脑神经保护机制，这可能与IPC通过离子通道渗透率的变化和蛋白质转录后修饰作用及遗传因子的激活和蛋白质的合成以达到延迟保护作用有关[8]。本研究进一步证实了远隔缺血预适应训练对缺血性脑卒中的复发有显著的保护作用。

综上，应用远隔缺血治疗仪联合常规内科治疗在急性动脉粥样硬化性脑梗死患者中能早期改善患者临床功能，比单独的药物治疗更明显，安全有效，长期使用能减少缺血性卒中的复发，特别是严重致残性卒中的发生。由于治疗仪操作方法简便、无创、安全性好、依从性高，为急性动脉粥样硬化性脑梗死患者的功能康复和卒中预防提供了新思路，值得临床推广论证。当然目前缺血适应的应用在各器官和患者的不同年龄、缺血适应的具体操作模式和持续时间，长期应用其有效性及安全性均缺少多中心大规模的数据，所以缺血适应在脑血管疾病特别是急性缺血性卒中需要更多的临床研究证实。

参考文献

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