天然化合物及衍生物调控非编码RNA抑制胃肠道癌症的研究进展

摘要：胃肠道癌症是全球范围内患病率和死亡率较高的癌症类型，具有早期症状不明显，晚期手术危险性大，放化疗效果不良等特点。现今，种类丰富的天然化合物及衍生物参与到癌症的治疗和辅助治疗中。非编码RNA在癌症和心血管疾病的发展中发挥重要作用，本文总结天然化合物及衍生物以调节非编码RNA表达的方式，发挥抑制胃肠道癌症的作用机制。为开发抗癌药物提供科学依据。

关键词：天然化合物及衍生物；非编码RNA；胃肠道癌症

中图分类号：R735.1

胃肠道癌症在全球癌症患者中的占比很高，同时死亡率也很高，2021年全球因胃肠道癌症死亡的人数约370万[1]。胃肠道癌症的致病因素很多，包括饮食因素和感染因素等。胃肠道癌症早期无症状或者症状较轻，多数患者初诊的诊断结果偏向晚期。天然化合物及衍生物具有抗氧化、抗衰老、抗炎、抗癌等活性，并且安全性高、毒性小，是治疗和辅助治疗癌症的另一手段。非编码RNA（ncRNA）是一类特殊的RNA，自身不能被翻译为蛋白。NCRNA大体分为长链非编码RNA、短链非编码RNA和其他RNA。NCRNA通过调控蛋白的转录和翻译等机制，在多种疾病中发挥作用，如癌症、心血管疾病等。本文总结近些年天然化合物及衍生物以调控ncRNA为机制治疗胃肠道癌的研究，意在为开发抗癌药物提供科学依据。

1 抑制增殖

癌症难以被根除的原因是癌症细胞具有超强的增殖能力，增殖的前提是需要从机体摄取大量的能量，因此抑制癌症细胞的增殖，对于拮抗癌症的发展至关重要。Su等人用隐丹参酮和二氢丹参酮处理结肠癌细胞后发现，这两种化合物通过调节miRNA,如miR-15a-5p、miR-27a-5p，靶向细胞增殖通路，抑制结肠癌细胞的增殖[2]。Zhu等人通过体外实验表明，蒲公英提取物能下调lncRNA CCAT1的表达，抑制胃癌细胞的增殖[3]。天然化合物butylcycloheptyl prodigine可抑制pre-miR-21，并调节靶基因PDCD4和PTEN的表达，从而抑制HCT-116结直肠癌细胞增殖。PDCD4和PTEN都是肿瘤的抑制因子，可共同在PI3K/AKT-mTOR信号通路上发挥功能，抑制癌症的增殖[4]。巨萼绿素是一种二萜类化合物，Dang等人研究发现经巨萼花素C处理的胃癌细胞，通过上调miR-212-3p，靶向Sox6通路，降低胃癌细胞的增殖[5]。

2 阻滞细胞周期

细胞周期是细胞生命活动的起始，维持着细胞正常的状态。异常的细胞周期进程，是癌症发展另一重要的推动因素。Lee等人用银杏苷处理HCT116细胞发现，银杏素通过调节miRNA34a/b-Myb/cyclin B1轴，将结肠癌细胞阻滞在G2期[6]。木犀草素是从金银花中提取的天然化合物，研究发现木犀草素可升高miR-34a的水平，miR-34a被证明可诱导胃癌细胞G1期阻滞[7]。另外，细胞发生过度的上皮间质转化是细胞恶变的开始，会提高肿瘤的侵袭和转移能力。Zhou等人的一项新研究发现藏红花素通过升高胃癌AGS和HGC-27胃癌细胞中miR-320的水平，靶向KLF5以及HIF-1α，通过抑制上皮间质转化的机制，拮抗胃癌的发展[8]。

3 诱导凋亡

凋亡是正常细胞生命活动中重要的一环，是清除破损和异常的细胞方式中做常见的一种，但在癌症的细胞活动中，细胞凋亡不能发挥清除作用，导致癌症细胞的不断扩大。Kumazaki等人发现，蜂胶肉桂酸衍生物通过诱导细胞内外源性凋亡途径和增加miR-143的表达水平，导致靶基因MAPK/Erk5及c-Myc的表达，从而促进癌细胞发生凋亡[9]。研究发现天然化合物萝卜硫素可通过促进成熟的miR-29a-3p的产生使Wnt/β-catenin通路失活，刺激胃癌细胞发生凋亡，从而抑制GC进展[10]。原青花素是一种多酚类化合物，一项研究发现，原青花素可抑制结肠癌中高表达的miR-501-3p，并促进HIGD1A的上调，促进结肠癌细胞凋亡[11]。

4 提高放疗和化疗的敏感性

晚期癌症患者手术治疗并不能获得理想的治疗效果，因此需要配合放化疗，但长期的治疗，部分患者对于药物产生耐药性，这也是后期化疗治疗效果不好的原因。改善药物敏感性对于治疗有很大意义。Feng等人发现藜麦衍生物萜类化合物与化疗药物5-氟尿嘧啶联合使用，可通过上调miR-495-3减轻结肠癌细胞对药物的耐药性，并在小鼠体内也得到验证[12]。Soliman等人发现磺酰胺衍生物可靶向microRNA-34A/MDM4/p53轴，增加肠癌Lovo细胞对射线的敏感性，促进细胞凋亡[13]。中药中的小檗碱被证明可通过调节miR-203并激活caspase3凋亡分子，增强胃癌细胞对顺铂的药物敏感性[14]。

5 天然化合物的优缺点

通过总结上述研究发现，天然化合物及衍生物对于抑制癌症有着良好的效果。但仍存在着一些问题，天然产物的生物利用率低，并需要大量的人力和物力提取和鉴定，同时这些活性成分的含量不高，另外在对天然产物的研究中发现，天然产物中存在着较多且复杂的作用靶点，现今的技术无法完全解读它们的作用机制。因此通过解决上述难题将有利于更好且高效的开发新药。近些年，多种基因组数据库不断建立且更新快速，研究者可利用数据库初步预测到天然化合物与疾病间的作用靶点，同时合成生物学不断壮大，可对多种化合物中的优质活性物质进行组合，产生出作用强且制作成本低的新化合物。

6 结论

天然化合物及衍生物通过调节ncRNA，如lncRNA、miRNA等发挥抗癌效果的方式包括抑制肿瘤增殖和周期、诱导凋亡、拮抗上皮间质转化以及增加放化疗的敏感性等。同时这些天然化合物及衍生物类型丰富。对于开发治疗胃肠道的药物有重要意义。本文最后讨论了天然产物及衍生物在实际应用中存在的优缺点，针对问题提出了建议。希望为推动天然化合物及衍生物的临床实用有所帮助。

参考文献

[1] Sung, H., et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J].CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.

[2] Su, Y.S., et al.Diterpenoid anthraquinones as chemopreventive agents altered microRNA and transcriptome expressions in cancer cells[J].Biomed Pharmacother,2021,136:111260.

[3] Zhu, H., et al.Dandelion root extract suppressed gastric cancer cells proliferation and migration through targeting lncRNA-CCAT1[J].Biomed Pharmacother,2017,93:1010-1017.

[4] Matarlo, J.S., et al.The Natural Product Butylcycloheptyl Prodiginine Binds Pre-miR-21, Inhibits Dicer-Mediated Processing of Pre-miR-21, and Blocks Cellular Proliferation[J].Cell Chem Biol,2019,26(8):1133-1142.e4.

[5] Dang, Y., et al.Gastric cancer proliferation and invasion is reduced by macrocalyxin C via activation of the miR-212-3p/Sox6 Pathway[J].Cell Signal,2020,66:109430.

[6] Lee, Y.J., et al.Ginkgetin induces G2-phase arrest in HCT116 colon cancer cells through the modulation of b‑Myb and miRNA34a expression[J].Int J Oncol,2017,51(4):1331-1342.

[7] Zhou, Y., et al.MiR-34a, as a suppressor, enhance the susceptibility of gastric cancer cell to luteolin by directly targeting HK1[J].Gene,2018,644:56-65.

[8] Zhou, Y., et al.Crocin inhibits the migration, invasion, and epithelial-mesenchymal transition of gastric cancer cells via miR-320/KLF5/HIF-1α signaling[J].J Cell Physiol,2019,234(10):17876-17885.

[9] Kumazaki, M., et al.Propolis cinnamic acid derivatives induce apoptosis through both extrinsic and intrinsic apoptosis signaling pathways and modulate of miRNA expression[J].Phytomedicine,2014,21(8-9):1070-7.

[10] Han, S., et al.miR-29a-3p-dependent COL3A1 and COL5A1 expression reduction assists sulforaphane to inhibit gastric cancer progression[J].Biochem Pharmacol,2021,188:114539.

[11] Lv, J.L., et al.Procyanidin C1 inhibits tumor growth and metastasis in colon cancer via modulating miR-501-3p/HIGD1A axis[J].J Adv Res,2024,60:215-231.

[12] Feng, M., et al.Terpenoids from quinoa reverse drug resistance of colon cancer by upregulating miR-495-3p[J].J Sci Food Agric,2024,104(14):8916-8927.

[13] Soliman, A.M., et al.Quinazoline sulfonamide derivatives targeting MicroRNA-34a/MDM4/p53 apoptotic axis with radiosensitizing activity[J].Future Med Chem,2024,16(10):929-948.

[14] You, H.Y., et al.Berberine modulates cisplatin sensitivity of human gastric cancer cells by upregulation of miR-203[J].In Vitro Cell Dev Biol Anim,2016,52(8):857-63.

第一作者：郭凡 （1998-10），男，汉，陕西宝鸡眉县人，硕士研究生，单位：内蒙古医科大学基础医学院，研究方向：病理学与病理生理