铁死亡在子痫前期孕妇中的进展研究

摘要:铁死亡是一种细胞的程序性死亡，是指细胞中的活性氧在具有氧化还原活性的铁离子的存在下，氧化细胞膜上的多不饱和脂肪酸，导致细胞膜损伤，从而引起细胞死亡[14][15]。在妊娠期，铁死亡在胎盘功能障碍、滋养细胞损伤以及妊娠期疾病如妊娠期高血压疾病，例如子痫前期、胎儿生长受限( fetal growth restriction，FGR )、早产等发病机制中的作用尚不明确。故本文主将要围绕铁死亡的机制，抑制铁死亡的通路以及铁死亡与子痫前期的相关研究展开叙述，为进一步了解子痫前期的发病机制提供参考。

关键词：铁死亡；子痫前期；铁；谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）；谷胱甘肽(GSH)；铁死亡抑制蛋白1（FSP1）

Research on the Progress of Ferroptosis in Pregnant Women with Preeclampsia

Li Peishan1  LiuYunyun1  PuSijie1  LiuXue1▲  XiaoZhenghua1▲ 

1Department of Obstetrics, the Affiliated Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University, Shengli Rd,Chongqing 402160, China.

▲corresponding authors.

Introduction

Ferroptosis is a programmed cell death that refers to the oxidation of polyunsaturated fatty acids on the cell membrane by reactive oxygen species in the presence of iron ions with redox activity, leading to membrane damage and cell death[14][15].During pregnancy, the role of ferroptosis in placental dysfunction, trophoblast damage, and the pathogenesis of pregnancy diseases such as hypertensive disorders during pregnancy (such as pre eclampsia), fetal growth restriction (FGR), preterm delivery, etc. is still unclear.Therefore, this article will mainly focus on the mechanism of ferroptosis, the pathways that inhibit ferroptosis, and the related research between ferroptosis and preeclampsia, providing reference for further understanding the pathogenesis of preeclampsia.

KEYWORDS:Ferroptosis;Preeclampsia;Iron;Glutathione peroxidase 4(GPX4);Glutathione(GSH)；ferroapoptosis suppressor protein 1(FSP1)

前言

妊娠期高血压疾病（Hypertensive disorders of pregnancy HDP）是妊娠与血压升高并存的一组疾病[1]，主要分为妊娠期高血压（gestational hypertension），子痫前期(preeclampsia,PE)，子痫(eclampsia)，慢性高血压合并子痫前期(chronic hypertension with superimposed preeclampsia)，妊娠合并慢性高血压(chronic hypertension)[2]。子痫前期是在妊娠20周以后发生的，主要是妊娠期收缩期血压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg，伴有尿蛋白≥0.3g/24h或随机尿蛋白阳性[3]，或虽无尿蛋白阳性，却伴有血小板计数降低，肝肾肺损伤，以及新发生的中枢神经系统异常或视觉障碍[1]。子痫前期是妊娠并发症中常见且严重的疾病，子痫前期是导致孕产妇及围产儿病死率升高的主要原因[4]。全世界约有 3-10% 的妊娠会受到子痫前期的影响，每年子痫前期和子痫会导致全球约 50,000 多名孕产妇死亡[5]，有研究报道子痫前期是导致我国孕产妇死亡的三大因素之一[6]。子痫前期-子痫是动态性疾病，病情可呈现持续性进展，现在关于子痫前期的病因学研究仍然是热门课题。它是一种多因素，多机制及多通路致病的疾病，例如子宫螺旋动脉重塑失败、高凝血状态、血管内皮细胞受损、炎症免疫过度激活等等均为子痫前期发病的因素[1]。

目前关于子痫前期的发病机制主要为“两阶段”学说[7]，第一阶段是绒毛外滋养细胞浸润能力受损，导致子宫螺旋动脉重塑失败[8]，其管腔直径仅为正常妊娠的1/2[9][10][11]，从而引发胎盘缺血、缺氧，并释放多种胎盘因子。第二阶段，这些胎盘因子进入母体循环，激活系统性炎症反应并造成血管内皮损伤，进而减少全身各脏器的血流灌注，对母体和胎儿造成严重危害，甚至可能危及生命[12][13]。因此，预测子痫前期的发生和发展，对于实现疾病的早期预防和治疗、降低母体及胎儿死亡率具有重要意义。然而，目前尚缺乏一种可靠且经济有效的预测方法。

铁死亡是一种程序性细胞死亡方式，指的是在具有氧化还原活性的铁离子参与下，细胞内活性氧水平升高，进而氧化细胞膜上的多不饱和脂肪酸，造成细胞膜损伤，最终引发细胞死亡[14][15]，铁死亡是一种独特的细胞程序性死亡方式，具有特异的形态学和生物能特征，与凋亡、焦亡及坏死等不同。这一过程无法被抗凋亡或抗坏死因子抑制，但可被谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化剂有效阻断[16][17][18]。Dixon和Stockwell将铁死亡归纳为三个关键特征：氧化还原活性铁的存在、含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PLs）发生氧化，以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）修复脂质过氧化物能力的缺失[14][19]。铁死亡的形态特征主要体现在线粒体上，例如线粒体数量减少、 有丝分裂体膜密度增加、线粒体嵴受损或缺失，以及线粒体外膜破裂等现象，然而，细胞核的形态仍保持正常[18]。近年来的研究显示，铁死亡在多种系统性疾病的发生与发展过程中发挥着重要的调控作用，这些疾病包括肿瘤、缺血再灌注损伤、急性肾损伤、神经系统疾病、胰腺疾病以及肝肺疾病等。近期有研究表明，子痫前期患者的胎盘组织中，铁死亡相关标志物（如脂质过氧化产物、铁离子浓度、GPX4活性等）显著升高，提示铁死亡可能在子痫前期的发病机制中起重要作用。且在动物模型中，铁死亡抑制剂（如Ferrostatin-1）能够显著减轻子痫前期的症状，改善胎盘血流和胎儿发育，进一步支持铁死亡在子痫前期中的关键作用。因此，以铁死亡为靶点，深入了解疾病的发病机制，探索新的治疗和预防措施，已成为研究的重点和热点。

鉴于此，本文就铁死亡的主要生化途径以及铁死亡在子痫前期中作用的最新研究进行综述。在此，我们为进一步了解铁死亡在子痫前期的作用机制提供参考，并为今后的子痫前期发生发展的治疗靶点及预测提供新思路。

1铁在胎盘中的代谢途径

妊娠给女性带来了较大的铁负平衡风险，与非妊娠女性相比，铁的需求被放大，原因有两种：首先，胎儿胎盘单位在妊娠期间需要大量的铁供自身生长发育[21][22]。其次，妊娠期间孕妇的血容量增加40%-45%[23]，为维持适当的血液循环，并将氧气输送到自身器官和胎盘。孕妇孕期需要增加1000g的额外铁，其中300mg铁被转运到胎儿胎盘单位用于胎儿的生长发育需要，500mg铁用于母体红细胞的生成，剩余的200mg铁通过各种生理途径排泄，如胃肠道[24][1]。在妊娠期间，女性需摄入额外的铁以确保她们有足够的铁储备以防止铁缺乏。因此，世界卫生组织( WHO )推荐孕期常规补铁30-60mg/天[25]。在人类和啮齿类动物中，母体循环中的铁可以通过合胞体滋养细胞(syncytiotrophoblast ，STB )直接传递给胎儿，以供胎儿的生长发育[26]。铁主要是由红细胞降解以及胃肠道吸收而获得[22]，在循环中转铁蛋白（transferrin，TRF）结合铁[27]，以TRF-Fe3+的复合物形式从STB顶端侧的同型二聚体跨膜蛋白转铁蛋白受体1（Transferrin Receptor 1，TFR1）结合并内吞进入细胞[28][29]。在细胞中，Fe3 +被前列腺跨膜上皮抗原3  ( STEAP 3 )还原成亚铁离子( Fe2 + )[30]。随后，二价铁通过二价金属离子转运体1 ( DMT1 )[31] 或锌铁调节蛋白家族8 ( ZRT/IRT-like protein 8，ZIP 8  )[32][33]跨过内体膜进入胞浆。有研究表明在ZIP8基因敲除小鼠中会导致小鼠体内造血障碍，还可能伴随围产期死亡[34]。进入胞浆的二价铁离子一方面可以在胞质不稳定铁池（labile iron pool, LIP）中储存[35]，另一方面可以通过STB基底外侧膜的膜铁转运蛋白1 (Recombinant Ferroportin，FPN1)[29][36]输出，进入胎儿循环被胎儿利用。

由于妊娠期孕妇补铁过量[37]，或者铁排泄能力障碍[38]等，导致铁在胎盘中蓄积，会导致胎盘中特别是二阶铁离子增多，二价铁离子通过增加脂氧合酶的活性，引发脂质体过氧化，从而导致细胞膜受损[39]。此外亚铁离子还可与二价铁离子可以通过与过氧化氢结合，产生强氧化的羟基自由基，即芬顿反应[40][41]，产生大量毒性氧自由基，诱导铁死亡的发生[19]。此外，过量的铁也可使孕妇血红蛋白浓度及血液黏稠度升高，从而影响胎盘微循环[42][43]，进一步导致胎盘缺血缺氧。

妊娠期高血压疾病孕妇的血清铁蛋白水平较高[44]，且血清铁蛋白和收缩压存在中度正相关关系[45]。有研究报道，与健康妊娠相比，子痫前期患者胎盘组织中FPN1减少，而转铁蛋白受体1（TFR1）在子痫前期孕妇中没有改变[46]。有趣的是，另有一些研究证实PE组FPN1以及DMT1的基因及蛋白质表达水平均比正常妊娠孕妇较高[47]。Feng等研究发现，在脱裂病中，高表达的TFR1还可作为孕期合体滋养层细胞铁死亡的生物标志物[48]。

铁调素是一种循环肽类激素，富含半胱氨酸的25-氨基酸，是铁从肠道吸收和巨噬细胞及肝细胞释放的负调控因子，通过影响FPN1来实现对铁吸收和铁释放的调控[49][50]。关于铁调素的升高和降低也存在一定得争议。所以关于铁如何在胎盘中蓄积仍存在一定争议，是铁输出蛋白减少导致铁蓄积，还是转铁蛋白受体以及转铁蛋白水平升高导致铁过载，亦或者是两者共同作用，仍需进一步研究。

2脂质体过氧化物对胎盘的损伤

在妊娠期，早期胎盘形成时，会产生缺血再灌注，缺氧复氧的生理过程，导致生理性的氧自由（Reactive Oxygen Species，ROS）增加[51]，生理性的氧自由基可以促进卵母细胞成熟、受精、胚胎植入等正常妊娠过程[52][53]。在病理性妊娠中，子宫螺旋动脉重塑失败以及滋养细胞浅浸润，会引起胎盘发生缺血缺氧再灌注损伤，产生大量氧自由基，促进胎盘脂质体过氧化[54][55][56]。ROS氧化生物膜的过程，即ROS与生物膜磷脂、酶和膜受体相关的多不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质发生脂质过氧化反应形成脂质过氧化产物(Lipid PerOxide, LPO)如丙二醛 (Malonaldehyde, MDA)[57][58]和4-羟基壬烯酸(4-hydroxynonenal,HNE)，从而使细胞膜的流动性和通透性发生改变,最终导致细胞结构和功能的改变[59]。脂质过氧化物不仅可以导致细胞膜损伤，还能导致血管内皮功能障碍和一氧化氮（NO）的合成减少，从而影响血管的功能[60][61][62]。D’Souza等人证实母体血清以及胎盘中MDA水平在PE孕妇组中均较高[63]，而在健康对照组孕妇中均较低；Wiktor H等人认为高MDA水平可与子痫前期严重程度相平行[64]。所以妊娠期测定MDA水平或许可以预测子痫前期的发生，也可以在子痫前期孕妇中监测其水平预测PE的进展。若滋养细胞发生铁死亡，则会导致脂质体过氧化物在细胞内堆积，细胞膜受损，导致滋养细胞功能障碍甚至死亡，流产、子痫前期、妊娠期糖尿病、早产[66]以及胎儿生长受限等妊娠并发症及不良妊娠结局风险增加。Martin, Agnès等人认为胎盘可能是脂质过氧化物的主要来源，因为终止妊娠后母体血液中升高的脂质过氧化物水平很快就会下降[67]。

几种重要的抗氧化剂，如超氧化物歧化酶[68]( Superoxide Dismutase，SOD )和谷胱甘肽过氧化物酶( Glutathione peroxidase，GSH-Px )等，可以保护血管及胎盘免受毒性ROS[43]的影响。GSH-px有多种类型，包括胞浆型过氧化物酶，血浆型过氧化物酶，磷脂氢过氧化物酶以及胃肠型过氧化物酶[69]等，磷脂氢过氧化物酶（Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase， PHGPx，又称GPX4）可以直接减少细胞膜上的磷脂过氧化物[70]，减轻磷脂过氧化物对细胞膜的损害；Zhang等研究证实，在子痫前期孕妇组中，胎盘中的GPX4比健康对照组显著降低，说明GPX4介导了胎盘的铁死亡的过程[46]；另一方面，D ' Souza等报道PE组母体血清和脐血中MDA和GPx4水平均较高，但胎盘组织中GPx4水平仍较低[63]，这或许是母体循环应对胎盘产生的大量ROS及脂质过氧化物，而适应性增加了GPX4的水平，以消除母体中高氧化应激水平。目前有证据表明，因维生素E 的强大抗氧化性，子痫前期孕妇补充维生素E后,有助于改善子痫前期的进展[71]。未来仍需要大量研究证实，母体血清中GPX4的表达水平，并可以通过测定循环中GPX4和MDA的水平，联合预测孕妇发生子痫前期的风险。总的来说，胎盘中蓄积的脂质过氧化物越多，就越容易导致子痫前期的发生及进展。

3在胎盘中抑制铁死亡的主要通路

目前在胎盘中发现抑制铁死亡的通路主要是胱氨酸-谷氨酸转运体受体（System Xc-）-GSH-GPX4通路。System Xc- 是一种细胞膜Na+依赖的氨基酸反向转运体，广泛分布于磷脂双分子层中，是细胞内重要的抗氧化系统之一[72]。System Xc- 可以将细胞外的胱氨酸与细胞内的谷氨酸以1:1的比例进行反向转运，摄取入细胞的胱氨酸可以还原成半胱氨酸，从而参与谷胱甘肽( GSH )的合成[73]。System Xc - 由两个亚基组成：溶质载体家族7成员11 ( SLC7A11 )为轻链亚基，溶质载体家族3成员2 ( SLC3A2 )为重链蛋白[72]。人体内的SLC7A11有12个跨膜结构域，由501个氨基酸组成，其N端和C端均位于细胞质中[74]。SLC7A11是System Xc-所特有的亚基[74]，负责初级转运活性，对胱氨酸和谷氨酸具有高度特异性，而SLC3A2作为伴侣蛋白发挥作用[75]，可以介导SLC7A11转运到胞膜或者增强其稳定性[76][77]。

谷胱甘肽过氧化物酶4 ( GPX4 )作为GPX家族成员的硒蛋白[78]，GPXs 在GSH的存在下，可以将细胞毒性脂质过氧化物( L-OOH )还原成无毒的醇( L-OH )[79]，将具有还原性的GSH转化为氧化型谷胱甘肽( Oxidized glutathione ，GSSG )[80]，从而有效缓解铁死亡。目前有研究证明，向动物或细胞补充额外的硒蛋白可以抑制铁死亡的发生[81]。

除了这一条主要通路外，Sebastian Doll等人报道，黄素蛋白"凋亡诱导因子线粒体相关蛋白2 ( AIFM2 ) "是一个先前未被发现的反铁死亡基因。AIFM2，即"铁死亡抑制蛋白 1 " ( FSP1 )[82]，最初被描述为促凋亡基因[83]，它可以对GPX4缺失引起的铁死亡具有前所未有的保护作用[82]。有研究证明FSP1对铁死亡的抑制作用是通过泛醌10( CoQ10 )介导的：FSP1在NADPH的作用在，将泛醌还原为泛醇，还原的泛醇捕获脂质过氧化物的自由基，从而抑制铁死亡[84][85]。且有研究表明在Gpx4敲除的FSP1过表达细胞中，特异性磷脂过氧化物产物显著降低，说明FSP1 / CoQ10 / NAD ( P ) H作为一个独立的平行系统存在，与GPX4和谷胱甘肽( GSH )共同抑制磷脂过氧化( pLPO )和铁死亡[82]。但目前还未有研究证明FSP1通路在子痫前期中的作用。

4铁死亡在子痫前期孕妇中的促进作用

在子痫前期等病理性妊娠中，铁沉积在滋养细胞中[86]，GPX4失活不仅导致毒性脂质过氧化物在细胞内堆积，还能间接抑制SLC7A11的活性，从而导致谷胱甘肽消耗过多，脂质过氧化物沉积，促进滋养细胞铁死亡，导致滋养细胞侵袭力下降，造成子宫螺旋动脉重塑失败[87]。子宫血管重构障碍又会导致胎盘灌注和供养减少，进一步促使大量ROS和毒性脂质过氧化物生成，从而加剧氧化应激，揭示了滋养细胞对铁死亡的易感性[88]，且这个过程促进了子痫前期的发生以及发展。

有研究表明，与正常孕妇相比，子痫前期孕妇血清铁和转铁蛋白浓度升高[89]，且血清铁水平与子痫前期的严重程度呈正相关[90]。但Lewandowska等研究指出，子痫前期孕妇组的血清铁水平比健康对照组显著降低[91]。这种差异或许与孕妇孕期补铁量，以及子痫前期的进展程度、样本量及多种混杂因素等有关。有研究表明，过量的铁不仅直接参与了细胞膜的脂质过氧化过程，还增加了孕妇的血红蛋白浓度和血液黏度[92][93]，从而影响胎盘微循环。

早发型子痫前期（early onset preeclampsia,EO-PE）为重度子痫前期发生于妊娠34周之前，而发生于34周以后成为晚发型子痫前期(late onset preeclampsia,LO-PE)。早发型子痫前期为低心输出量及高血流阻力[94]，常合并胎儿生长受限，容易导致母儿严重并发症及死亡[95]。晚发型子痫前期主要为高心输出量及低或正常血流阻力[94]，与胎盘衰老以及代谢疾病等有关[96]。谢荫等发现早发型子痫前期的孕妇中铁死亡水平最高[97]，说明铁死亡可能是早发型子痫前期的发病机制。

ACSL4是能调节脂质的关键酶，通过促进脂质氧化，继而促进细胞铁死亡[98]。 张丽等人发现ACSL4在子痫前期孕妇中呈现高表达，若敲除ACSL4可以促进子痫前期滋养细胞侵袭和迁移，降低铁含量和ROS，调节氧化应激反应，从而改善子痫前期的发生及发展[99]。最近的一篇报道发现miR - 30b - 5p在子痫前期孕妇胎盘中上调，导致SLC7A11和FPN1表达下调，继而促进滋养细胞铁死亡；若抑制miR - 30b - 5p的表达，会上调滋养细胞中SLC7A11 和FPN1的表达，从而介导子痫前期的发病过程[46]。

总之，上述表明铁死亡确实参与了子痫前期的发生与发展，研究铁死亡与子痫前期的相关机制或许能找到新的准确的预测指标以及新的治疗靶点。

5结论及展望

从目前的研究来看，铁死亡不仅仅是子痫前期的发生因素，也是重要的促进因素。有研究表明妊娠期间氧自由基较未孕时明显升高，在铁储备增多的情况下，氧化反应增强[100]，进一步增加了氧自由基的总量，使孕妇体内的氧化应激反应加剧，从而促进了妊娠期并发症的发生发展。那么临床孕妇如何衡量过度补铁，需要用准确的血液学指标来评估[101]。目前推荐血清铁蛋白可以作为补铁的指标，但截断值还需大量研究进行测试。除了血清铁蛋白，临床是否可以将母体血清中的脂质过氧化物以及谷胱甘肽作为预测子痫的指标，仍需大量研究进行证实。不过已有研究表明子痫前期孕妇中脂质过氧化物水平会高于正常妊娠孕妇水平，谷胱甘肽则会比正常孕妇的水平低。如果在妊娠早期或子痫前期增加谷胱甘肽的摄入以及增加抑制脂质氧化的抑制剂是否可以改善胎盘的血液灌注，从而减少子痫前期发生和减轻子痫前期的症状，抑制其进展，也还需更多的实验来证明。总之，铁死亡与子痫前期还需要我们更多的实验去探索和论证。

利益冲突声明：所有作者可以确认，该研究没有实际或潜在的利益冲突需要报告。

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