肠道菌群与复发性流产相关性的中西医研究进展

摘要：复发性流产(RSA)为病理性妊娠，病因复杂多样，目前其发病机制尚未完全被阐明。肠道菌群失调与多囊卵巢综合征、自身免疫性疾病、肥胖、糖尿病等多种疾病的发生密切相关,而上述疾病皆为导致发生RSA的病因,由此间接提示肠道肠道菌群失调可能与RSA的发生相关。肠道菌群失调导致RSA的发病机制目前尚不明确,相关研究也较少，笔者从复发性流产的西医发病机制和中医理论出发，阐述肠道菌群失调参与复发性流产发生的可能机制，提出复发性流产与肠道菌群存在相关性的假说。

关键词：肠道菌群；复发性流产；滑胎

中图分类号：R714

2020年美国生殖医学学会(American  Society  for  Reproductive Medicine

(ASRM)）定义复发性流产(Recurrent spontaneous abortion,RSA)是指两次或两次以上妊娠失败，并明确排除了生化妊娠。我国《复发性流产诊治专家共识（2022）》定义RSA是指与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周前的妊娠丢失，包括生化妊娠。RSA的发病率为1%-5%,3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率为40%～80%。复发性流产的病因尚不完全明确，而肠道微生物群参与RSA免疫、内分泌等病因发生过程,间接提示RSA可能与肠道微生物群失衡有关。肠道菌群失衡与RSA的关系尚未不明确，笔者现就近几年肠道菌群与RSA的关系及肠道菌群导致RSA的中西医发病机制做一综述。

1 复发性流产的病因

RSA的病因十分复杂,主要包括:遗传因素（如染色体异常）、解剖因素(如子宫内膜息肉、子宫畸形、宫单角子宫、残角子宫等)、免疫性因素（如系统性红斑狼疮、干燥综合征、抗磷脂抗体综合征等）、内分泌因素（如高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、糖尿病等）、血栓前状态、感染因素（如病毒感染、生殖道感染）、男方因素以及环境心理因素等，还有一部分RSA的具体原因及发病机制不明,排除以上因素的RSA称为原因不明复发性流(unexplained recurrent spontaneousabortion，URSA)[3]。

2 肠道微生物群失衡对机体的影响

正常的肠道菌群对维持机体健康极为重要，其可有效抵御病原菌入侵，分解并排出毒害物质，此外其还与机体代谢、内分泌、神经系统关系密切。肠道微生物组可以附着在肠粘膜表面，形成保护屏障，参与维持组织内的稳态，防止致病菌的生长和侵袭。肠道菌群总体上生活在一个相对稳定的动态平衡环境中，其组成和功能对宿主的健康和体内平衡具有重要影响。宿主的卫生习惯、生活方式、饮食、健康状况以及遗传等因素均可影响肠道菌群，使其出现个体差异。如果肠道微生物群落、丰度、比例和位置发生变化，可以导致屏障功能受损，从而导致宿主的病理改变，诱导多种疾病的发生，如糖尿病、动脉粥样硬化等疾病。肠道微生物群亦被认为是一个延伸的内分泌器官，可通过与胰岛素、雌激素、雄激素等激素的复杂相互作用，参与调节女性生殖内分泌系统,影响女性人群的各种癌症，如乳腺癌、宫颈癌和卵巢癌，都与肠道微生物群的改变有关。肠道菌群同样可以影响女性生育的各个阶段，如通过表观遗传修饰、神经系统改变和代谢失衡，可以干扰合子形成，阻碍胚胎着床和发育，并增加对疾病的易感性严重影响生殖能力和怀孕。在怀孕期间，肠道微生物群的微生物特征发生了深刻的变化，例如放线菌、变形菌和机会性病原体的增加，以及SCFA产生菌和总体物种丰富度的减少。最近有研究报道脆弱拟杆菌参与妇科感染,与自然妊娠流产和胎膜早破有关。也有研究指出粪肠球菌可以穿过胎盘屏障，在妊娠期间引起不良后果。

3 肠道菌群与RSA西医相关性

肠道微生物失衡与RSA的发生相关，肠道微生物群失衡可导致育龄女性肠黏膜通透性异常增高, 进而导致肠道微生物群丰度发生改变, 并诱导子宫内膜炎症的促炎症分子进入其体循环,引起免疫反应异常, 从而导致RSA的发生[7]。根据现有文献，肠道微生物组是复发性流产病理生理的新潜在驱动因素，肠道微生物组已成为临床预防和治疗RSA的新候选物。如Liu等研究发现URSA患者的肠道菌群及其代谢物的数量和多样性均有明显改变。肠道微生物群失衡与多种疾病有关,包括肥胖、内分泌疾病（如糖尿病、甲状腺疾病、多囊卵巢综合征等）、自身免疫性疾病等,而这些疾病均为导致RSA的病因。

3.1 肠道菌群与肥胖  

肠道菌群组成及其代谢物的变化与各种代谢异常有关，包括肥胖。肥胖与糖尿病、甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征等疾病相关，从而对妇女健康的许多方面产生负面影响。相关文献报道RSA的风险与母亲肥胖之间有明确的联系，越来越多的证据表明，肥胖增加了有复发性早孕丢失史的女性流产的风险，通过遗传、炎症、免疫失衡、蜕膜损伤、内分泌紊乱、血栓前状态等途径引起RSA，肥胖可能是RSA的独立危险因素。肠道菌群可通过调节脂肪储存、能量代谢、影响昼夜节律、机体免疫等多种机制参与肥胖症的发生发展过程。有研究表明肠道微生物群影响肥胖个体的血液同型半胱氨酸水平，导致RSA。

3.2 肠道菌群与内分泌疾病

糖尿病、多囊卵巢综合征、甲状腺疾病等内分泌疾病均与RSA的发生有关，而这些疾病的发生也与肠道菌群有着紧密联系。

肠道菌群参与糖尿病的发生发展，机体的糖脂代谢受肠道菌群的多样性及其结构变化的直接影响。大量研究发现妊娠期肠道菌群变化与孕期糖尿病（Gestational diabetes mellitus,GDM）发病存在一定相关性，与健康孕妇相比，GDM孕妇肠道菌群的种群结构和比例会发生改变，其肠道菌群的α多样性减少、厚壁菌门/拟杆菌门比值升高。张中敏临床研究显示与健康孕妇相比，GDM孕妇肠道肠球菌、拟杆菌、梭杆菌数量明显增多。          

PCOS患者RSA发病率达40%-56%。PCOS中常见的高雄激素血症、胰岛素抵抗、高同半胱氨酸血症、肥胖等均为导致RSA的危险因素。PCOS患者中存在肠道菌群紊乱，其构成与正常人群具有显著差异。肠道微生物群可能通过介导全身性低度炎症和胰岛素抵抗，影响性激素、肠脑轴等病理机制的变化，参与PCOS的发病机制。研究发现PCOS与一些肠道微生物群在门、科和属水平上的丰度有关研究发现多囊卵巢综合征与一些肠道微生物群在门、科和属水平上的丰度有关。在PCOS患者菌群组成变化中，多数研究报道拟杆菌科拟杆菌属增加,肠杆菌数量有下降趋势，这提示肠道菌群可能在PCOS发生发展中发挥重要作用，且还可能是引起胰岛素抵抗的主要因素。Li等研究显示PCOS患者体内拟杆菌属、副拟杆菌属、乳杆菌属、梭杆菌属和埃希菌属/志贺菌属较健康女性增加，而毛螺菌属和普雷沃菌属较健康女性减少，同时PCOS患者肠道微生物α多样性和β多样性亦较健康女性显著降低。

甲状腺激素平衡和生殖激素密切联系的，甲状腺功能异常是导致复发性流产的病因之一。Huang等研究表明不明原因复发性流产患者的血清促甲状腺激素水平若持续升高其再次妊娠发生自发性流产的风险显著增大。某些耶尔森菌、双歧杆菌和乳杆菌的蛋白质具有与促甲状腺激素受体、甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶相似的氨基酸序列。肠道微生物对硒和碘摄取、吸收和排泄具有一定影响，而调节肠道葡萄糖醛酸、脱碘酶和转运蛋白来影响甲状腺素转化为三碘甲状腺原氨酸，从而影响甲状腺激素。Wen Jiang研究表明Graves患者真杆菌和厌氧菌水平降低，微生物群可能通过刺激针对甲状腺的自身免疫反应来影响GD的发展。

3.3 肠道菌群与自身免疫性疾病

部分流产和胚胎着床失败的原因是母体免疫系统在免疫耐受受损后排斥胚胎。有研究表明，超过40%以上RSA的发生可能与免疫异常相关。自身免疫性疾病如抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征等均可导致RSA。肠道菌群在塑造和调节免疫系统和免疫反应中起着至关重要的作用,通过多种机制参与自身免疫诱导和系统性炎症激活，并影响治疗药物在肠道的转化利用。肠道菌群失调已被证实是导致免疫相关疾病发生的主要原因。研究表明，肠道菌群可以调控Th17/Treg细胞的分化与平衡，而肠道菌群失调则会导致Th17/Treg失衡，进而影响正常妊娠，导致不良的妊娠结局。在一些自身免疫性疾病中，肠道微生物组发生了明显的变化。Min Jin等人实验发现肠道微生物如普雷沃氏菌、肠球菌、巨球菌和厌氧菌可能是阳性免疫抗体相关的复发性流产的治疗靶点。

4 中医学探讨肠道菌群与复发性流产相关性

复发性流产属于中医“滑胎”范畴。《医宗金鉴》曰：“无故而胎自堕，至下次受孕也复如是，数数堕胎，则谓之滑胎”。滑胎的主要发病机制是冲任损伤，胎元不固，或胎元不健，不能成形，故而屡孕屡堕。历代医家认为滑胎主要涉及肾肝脾三脏。傅青主《女科经论》云：“女子肾脏系于胎，是母之真气，子之所赖也，若肾气亏损，便不能固摄胎元”、“或劳怒伤情，内火便动，亦能堕胎。”《景岳全书》语：“凡妊娠之数见堕胎者，必以气脉亏损而然......”。

肾藏精主生殖，肾为天癸之源、冲及五脏阴阳之本，气血之根，肾与胞宫相系，胎儿居于母体之内，赖母体肾以系之。《素问》云：“胞络者系于肾”。《傅青主女科》指出：“大凡妇人之怀妊也，赖肾水以荫胎，水源不足，则火易沸腾......水火两病，胎不能固而堕矣”，以上均说明肾在生殖生理方面具有重要作用。若母体肾气充足，气血殷实，冲任通盛，则胎固母安；若母体肾气不足，肾精匮乏亏虚，冲任不固，胎失所系及濡养，则可导致胎堕。丁维俊研究表明肾阳虚患者的肠道厌氧性益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等数量较健康对照组明显减少，肠道需氧菌如大肠杆菌、肠球菌等较健康对照组显著性增加,提示肾虚患者存在肠道菌群失调。

肝通过冲任督脉三脉与胞宫相通。肝藏血, 主疏泄, 具有储藏血液、调节血量和疏泄气机的作用。肝气郁结，疏泄失常，血行不畅，冲任失和。肝喜条达而恶抑郁，肝气条达则气血运行流畅，经脉通，精道畅。《金匮要略》指出：“妇人之病，因虚、积冷、结气......”，把“结气”列为妇科疾病的重要原因。《傅青主女科》有“多怒堕胎”、“大怒小产”等记载。滑胎患者因屡孕屡堕，求子心切，长期就医加上家庭、社会等压力，导致肝气不疏而郁结，气为血之帅，气滞不行则血运不畅，气机失调，血行逆乱，血液不能下注胞宫以养胎，从而导致胎元受损。肝喜调达而恶抑郁，与健康女性相比，滑胎患者更容易出现抑郁、压力等不良情绪。研究显示抑郁症患者肠道菌群不同，应激的心理状态可使病原菌过量，双歧杆菌、乳杆菌等有益菌比例减少。育龄女性发生RSA的病因与肠道微生物群失衡有关,如URSA的负性心理状态可能与肠道菌群的失调存在一定联系。

脾为后天之本，充养先天之精；脾主升清与统血，为脏腑气机升降的枢纽；脾主运化，纳运水谷以化气生血。胎儿依赖后天脾胃所化生气血的濡养及脾的统摄，血以养元，气以固胎，若脾胃失健，气血生化乏源，则导致冲任血海匮乏，不能荣养胎儿而发生殒堕；若脾胃虚弱，统摄无权，胎元不固，亦可导致滑胎。正如《产鉴》云: “妊娠数堕胎者，是气血不足”。明代孙一奎《赤水玄珠》提到：“凡保胎当理脾胃，脾胃为仓。五脏六腑之所”。《傅青主女科·妊娠》亦言“脾胃之气虚，则胞胎无力，必有崩坠之虞”。中医“脾”在维持肠道菌群稳态方面发挥着十分重要的作用，研究发现脾虚( 湿困) 模型的大鼠的乳杆菌、双歧杆菌等益生菌数量显著下降。亦有研究表明，肠道微生态稳态在调控肠道生理功能、促进机体营养物质的吸收与代谢等方面具有重要的生理意义，这与脾主运化理论内涵存在着异曲同工之妙。肠道微生态平衡是脾主运化的主要生物学特征，肠道微生态失衡是脾失健运的重要生物学基础，同时，肠道微生态是健脾中药的重要作用靶点。

《黄帝内经》曰：“正气存内邪不可干、邪之所凑其气必虚”，其御病机制可以相比于肠道菌群的动态平衡状态。肝脾肾三脏在维持肠道菌群平衡方面起着积极的作用，若肝脾肾三脏出现“正虚”,使宿主肠道微生态失去平衡状态, 正常菌的定植力降低,导致病菌大量繁殖生长,从而诱导疾病的发生，这与中医“邪之所凑其气必虚”内涵相契合。

5 总结与思考

肠道菌群作为免疫和机体代谢的调控因素之一，其平衡稳态对于妊娠维持具有重要作用。西医临床上虽然相关研究已证实肠道菌群失调与肥胖、多囊卵巢综合征、糖尿病、自身免疫性疾病等疾病相关,而上述疾病皆为导致RSA发生的病因,但目前临床关于RSA与肠道微生物群之间的直接关系以及肠道微生物群失衡导致育龄女性发生RSA的机制均有待进一步研究。从中医理论来说，滑胎者病机主要涉及肾肝脾三脏，肾藏精主生殖，肝藏血主疏泄，脾统血主运化，脏腑失调与菌群失调相互作用，肠道菌群与“肝脾肾”三脏功能失调导致的RSA息息相关。本综述探讨RSA与肠道微生物群失衡的中西医相关性，可为认识RSA提供一个新视角；同时通过探索肠道微生物对RSA的影响，以及其中可能的发病机制，可为RSA的病因学研究提供新的思路，亦或将为育龄女性RSA的诊治提供新的方向。

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作者简介：彭艳丽(1987—),女,白族,湖南张家界人,硕士研究生,副主任医师,研究方向为中医药防治妇科疾病研究｡

基金项目：湖南省中医药管理局立项课题（B2024107) 。