乳腺恶性叶状肿瘤临床病理学观察*

【摘要】:目的 探讨乳腺恶性叶状肿瘤伴异源性肉瘤成分的临床病理特点、诊断及鉴别诊断。 方法 收集2例病例的临床资料，采用常规石蜡切片HE染色和免疫组织化学染色，复习相关文献并结合临床特征综合分析。结果 2例患者均有较长时间无痛性肿瘤的病史。光镜下肿瘤由过度生长的间质成分组成，部分肿瘤细胞向骨肉瘤及软骨肉瘤方向分化。免疫组化染色显示骨肉瘤分化区域的肿瘤细胞表达SATB2，而CK、CK5/6、P63、CD34均为阴性。结论 乳腺恶性叶状肿瘤诊断主要依据病理学，免疫组化在诊断及鉴别诊断中有重要作用。手术切除为主要治疗方式。

【关键词】恶性叶状肿瘤；乳腺；免疫组织化学；鉴别诊断  

A clinicalpathological study of malignant phyllodes tumors in breast and literature review

LIANG Guo-dong1，ZHANG Zhi-han2，MENG Ya-fei1*，WANG Yang-yang1

（Department of Pathology1 and Oncology2，Hulunbuir People's Hospital，Inner Mongolia 021008，China)

Corresponding author: MENGYa-fei ( E-mail: 13347005177@189.cn)

【Abstract】 Objective To investigate the morphological characteristics，pathologic diagnosis and differential diagnoses of malignant phyllodes tumors（MPT） with heterologous sarcomar occurred in the breast. Methods The clinical-pathological features of two cases were reviewed. Routine hematoxylin-eosin and immunohistochemistry staining were performed and the literatures were reviewed. Results Two patients had a long medical history of painless tumor. Histologically, the tumors were made of over growing and malignant mesenchymal cells，part of them were differentiated to osteosarcoma and chondrosarcoma. Immunohistochemically, SATB2 showed was positive in the region with osteosarcoma differentiation. CK、CK5/6、P63、CD34 were negative．The proliferation index of Ki-67 was 40%. Conclusion  Malignant phyllodes tumors were diagnozed on basis of pathology and immunohistochemistry was helpful in diagnosis and differential diagnosis. Surgical resection was the main treatment.

Key words:  malignant phyllodes tumors, breast, immunohistochemistry, differential diagnosis.

乳腺叶状肿瘤( phyllodes  tumor，PT)是一种少见的乳腺纤维上皮性肿瘤, 占乳腺肿瘤的0.3%-1%［1］。现今临床对于乳腺叶状肿瘤的致病成因尚不明确，通过对既往临床就诊患者观察发现，该病的发生，可能与患者身体内分泌激素紊乱、不良饮食、长期用药及遗传等因素具有相关性，促使患者乳腺腺体组织出现病变，进而导致乳腺叶状肿瘤发病。从病理角度分析，乳腺叶状肿瘤由良性的上皮成分和分化程度不同的间质细胞成分组成，根据组织学特征分为良性、交界性及恶性，因该病发病初期疾病症状并无特异性，虽然并不足以对患者生命安全造成威胁，但若未能及时治疗，病变组织于乳腺形成占位，将使患者机体健康受到损害。乳腺恶性PT组织学可以出现异源性肉瘤成分，同时伴有骨肉瘤及软骨肉瘤分化的乳腺恶性PT极为罕见，但作为肿瘤疾病，及时以对症措施做疾病治疗，能够使该病所致影响、危害性等得到管控。本文复习2例乳腺恶性叶状肿瘤的临床病理资料，结合相关文献分析其临床病理特点、诊断与鉴别诊断，提高对乳腺恶性叶状肿瘤的认识，并为临床在对该病患者实施疾病诊疗、治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料   

例1：患者女性，57岁，二年前行乳腺彩超发现右侧乳腺肿物，不伴疼痛，无皮肤红肿及橘皮样改变，无乳头内陷及溢液。未行任何治疗。近期肿物较前明显增大，现为进一步诊疗来院。超声检查显示：于右侧乳腺探及一囊实性包块声，位于9：00处，大小约5.4×3.9cm，边缘尚清，形态不规则，实性部分探及粗大强回声。临床行肿物切除术, 病理诊断为恶性叶状肿瘤后，行右乳腺改良根治术及腋窝淋巴结清扫，术后行4周期化疗。随访4月，未见肿瘤复发及转移。

例2：患者女性，48岁，三年前发现右侧乳腺肿物，无疼痛，未治疗。后肿物逐渐增大，为进一步诊治来院。超声检查显示：右侧乳腺表皮下方可见巨大混合回声（肿物大小、深度超声无法测量，与乳腺腺体层关系无法显示），后方包膜探查不清，其内为无回声暗区及不规则高回声、低回声团。临床行右乳腺改良根治术及腋窝淋巴结清扫，未行化疗。随访4月，未见肿瘤复发及转移。

1.2方法  

标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，4μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组化标记，采用SP法。选用的抗体CK、CK5/6、P63、SATB2、CD34、Ki-67均购自福州迈新生物技术开发有限公司。

2 结果

2.1 巨检   

例1：灰褐色组织1块，大小：9cmx4.5cmx3cm，表面光滑，切面见一囊腔，直径：4cm，腔内见一灰白灰褐色突起，大小：3cmx2cmx1.8cm，切面呈灰白灰黄色，质地略硬。余切面灰黄色，质地软。

例2：右侧乳腺改良根治标本一具，体积：24cmx21cmx11xcm，梭型皮肤面积：24cmx17cm，紧邻乳头下方可见一直径13cm的囊实性肿物，肿物切面多房性，囊腔内流出灰黄色液体，并见半透明样突起，实性区切面灰白色，质地略硬。实性区域可见坏死及胶冻状区域，切面灰白色，质地略韧。

2.2 镜检   

例1：可见间质细胞增生活跃，细胞排列密集，异型性明显、 核分裂像易见，大于10个/10HPF，呈恶性形态学表现。部分区域间质细胞增生形成舌状或乳头状突入腔隙，形成叶状结构（图3）。肿瘤组织内可见裂隙样导管上皮成分，无恶性特征。例2：间质细胞密度中等，异型性不明显，不易查见核分裂像，呈交界性改变。两例肿瘤间质中均可见异源性骨肉瘤及软骨肉瘤成分，表现为部分区域见较多较粗的略嗜酸性骨样小梁结构，表面被覆异型骨母样细胞，可见骨样基质及破骨样多核巨细胞（图4）；软骨组织呈大小不等的软骨岛，软骨细胞疏密不等，异型性明显，可见核分裂象（图5）。

2.3 免疫组化结果   两例免疫组化结果表达一致。SATB2显示骨肉瘤分化区域细胞核阳性表达（图6）。Davis等［2］研究发现SATB2在骨肉瘤的阳性率为94%，证明了SATB2是骨肉瘤重要免疫组化标记。CK、CK5/6、P63、CD34均为阴性。Ki-67增殖指数约为40%。

2.4 病理诊断   例1及例2：（右侧乳腺）恶性叶状肿瘤，伴恶性异源性成分（骨-软骨肉瘤）。

3.讨论

3.1 临床特征

乳腺PT是一种少见的肿瘤, 过去称“叶状囊肉瘤”，1938年由Muller首先命名。2003年WHO乳腺肿瘤分类中将其命名为叶状肿瘤，根据间质细胞密度、肿瘤细胞异型性、核分裂象、异源性间质分化等，提出了良性、交界性及恶性组织学分类标准。肿瘤主要发生在中年妇女，年龄为30-50岁, 小于20岁罕见，可见该病是以中年女性为主要患病群体，而青年女性虽然具有患病可能性，但占比率相对较低［3］。乳腺PT发病阶段，临床常表现为乳腺单侧无痛性肿块、乳房皮肤异常、乳头溢液等，且常有肿块存在多年，近期突然增大的病史［4］。部分巨大型叶状肿瘤可伴有表面皮肤静脉怒张或溃疡。乳腺巨大的叶状肿瘤也可以导致低血糖，无论是良性还是恶性［5］。提示乳腺PT具有病程长这一疾病特点，患者于发病初期多未能及时发觉，因此病情存在显著隐匿性。在此基础上，该病的出现对于患者机体生理功能及体质状态等方面也具备影响性，分析成因，乳腺巨大的叶状肿瘤患者出现低血糖，以肿瘤细胞分裂、增殖，促使人体葡萄糖大量消耗、病情累及影响人体内分泌系统功能及胰腺功能，自此对患者机体血糖水平产生干扰，进而引发其出现低血糖情况。临床表现和影像学检查角度分析，乳腺PT在发病后除存在缺乏特异性症状外，影像学检查无特征性改变，在影像学检查中，所呈现影像特征与其他类型乳腺腺体疾病存在相似性，这一特点极易导致患者在术前往往误诊为乳腺纤维腺瘤、乳腺癌等疾病，在使患者患病情况未能及时检出的同时，还将对临床在做手术方案制定期间无法保障治疗针对性，干扰手术实施效果及患者疾病治疗远期疗效。乳腺PT作为肿瘤疾病，恶性PT最常见的转移途径是血行转移，以肿瘤细胞随血液转移至人体其他部位，引发肿瘤转移，其中肺是最常见的部位，肿瘤细胞对肺组织产生侵蚀，将对患者肺功能、身体生理机能等产生影响，虽然发生淋巴结转移情况在该病患者中极为少见，但作为肿瘤疾病，该病仍会导致局部淋巴结肿大。本文报道2例没有淋巴结转移。

3.2 病理特点

乳腺恶性PT的诊断以病理学检查为主要方式，采用病理学检查对患者乳腺恶性PT实施查验，在对所检验组织中结构、细胞学特点进行分析的同时，该学科检验技术，能够对组织良恶性病变情况做出鉴别、分析，自此对患者乳腺PT性质予以判断，进而辅助临床予以患者病情诊断，对其患病情况得到确诊具有促进意义。乳腺恶性PT组织学上最具特征性的表现为由良性的上皮成分和大量增生的间质细胞组成，但其真正的肿瘤成分是间质，部分间质成分增生形成叶状结构突入囊腔，因此临床又将其称之为‘叶状肿瘤’。有研究提示［6］，叶状肿瘤间质细胞来自导管周围成纤维细胞 ，具有平滑肌和肌纤维母细胞分化能力，自此在增殖和分化过程中，导致肿瘤的生长和扩散，促使叶状肿瘤病情持续发展。恶性PT组织形态上存在异质性，同一肿瘤内不同区域间质细胞的疏密程度、核分裂、细胞的异型性可明显不同。因此，对于较大的乳腺叶状肿瘤应仔细观察大体标本并且多处取材，防止误诊病变性质。恶性PT可伴有异源性肉瘤成分，包括平滑肌肉瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，脂肪肉瘤等。当肿瘤组织中间质成分呈交界性或良性形态学表现，但异源性成分为恶性时，也应诊断为恶性PT［1］。虽然恶性PT没有特异的免疫组化标记，但免疫组化在鉴别诊断中具有重要价值。有文献报道［7］，CD34和Ki-67两个较有意义的标记。CD34表达于正常乳腺小叶内间叶性肿瘤细胞，在恶性PT中表达明显降低或消失。Ki-67在恶性PT的热点区域阳性表达率较高。本文报道两例CD34均为阴性，Ki-67指数约40%，与文献相符。

3.3 鉴别诊断

在组织学上主要与以下肿瘤进行鉴别：① 乳腺梭形细胞癌：主要与伴有骨及软骨肉瘤异源性成分的梭形细胞癌鉴别，识别肿瘤中上皮成分的性质为鉴别要点，作为鉴别诊断肿瘤中上皮成分的关键，分析病灶组织细胞形态、类型，能够确定肿瘤的起源和分类、区分良性和恶性肿瘤，因此具有重要意义。当间质成分为恶性时，可见叶状结构及良性上皮成分符合恶性PT的诊断；如果上皮成分为恶性，则提示为梭形细胞癌。免疫组化联合应用有助于鉴别，作为以能够准确识别、区分细胞类型和组织结构的病理检验方式，常用查验CK、CK5/6及P63对肿瘤疾病做鉴别诊断。CK为中间丝蛋白，广泛存在于上皮细胞中；CK5/6则能够特异性的表达基底细胞和鳞状细胞；P63则为与细胞角蛋白相关的转录因子，表达基底细胞和干细胞；上述标记物细胞类型和组织结构的在梭形细胞癌阳性表达，有研究显示［8］，P63在梭形细胞癌具有高度的敏感性及特异性。而以上标记物在恶性PT则为阴性。② 乳腺软组织肉瘤：恶性PT上皮成分极少时，容易与肉瘤混淆，如纤维肉瘤，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，骨肉瘤等。有文献报道［9］，恶性PT伴异源性成分为骨肉瘤时，骨肉瘤成分可占25%-100%。因此，应当在肿瘤的不同切面、不同部位多处取材，查找有无良性上皮成分及叶状结构对于确诊至关重要。另外可根据各自的免疫组化特点相鉴别。

3.4 治疗及预后

临床治疗恶性PT多采用单纯乳腺切除术，由于淋巴结转移少见［10］，手术方式对患者进行疾病治疗，在对病变组织能够做到有效清除的同时，基于疾病性质特点，手术中通常不需要行腋窝淋巴结清扫，因此相比其他类型乳腺腺体肿瘤疾病，恶性PT以单纯乳腺切除术做疾病治疗期间时效性较良好，且手术操作简单、便捷。恶性PT对放化疗均不敏感，基于该病具有放疗和化疗不敏感特性，放化疗治疗的实施对于该病并无明显作用，因此，恶性PT患者经由手术后，不考虑术后辅助放化疗方式对其患者做术后治疗。叶状肿瘤复发率较高，文献报道［11］，良性、交界性和恶性的复发率分别为21.7%，45%，90%。可见该病预后具有较高疾病复发率，分析成因，与肿瘤性质、患者病程、肿瘤细胞对人体生理机能影响及周边组织器官侵蚀等有关，进而导致患者经由临床治疗，预后存在极大疾病复发可能性。有研究表明，手术切缘>1cm可以降低交界性和恶性叶状肿瘤局部复发率［12］。提示在为恶性PT患者做疾病治疗期间，手术方式、于病灶切除时操作形式等对于患者疾病治疗作用、远期疗效等方面具有影响性，且从病理角度出发，伴有异源性成分的恶性PT预后与异源性成分的组织学类型有关。Silver［9］等报道22例伴骨肉瘤分化的恶性PT，结果显示肿瘤大于5cm或成骨细胞骨肉瘤亚型更具有侵袭性并且预后较普通型恶性PT差；Powell［10］等研究14例伴脂肪肉瘤分化的恶性PT，虽然部分病例组织学分级很高，但完全切除肿瘤后，患者预后还是较普通型恶性PT好。

参考文献

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9. Silver SA, Tavassoli FA. Osteosarcomatous differentiation in phyllodes tumors [J]. Am J Surg Pathol 1999，23：815–821.

10. Powell CM, Rosen PP. Adipose differentiation in cystosarcoma phyllodes. A study of 14 cases [J]. Am J Surg Pathol，1994，18：720–728.

11. 史凤毅，叶海军等，乳腺叶状肿瘤的临床病理学研究[J]．中华病理学杂志，2002，31(3)：208-212.

12. Barth RJ Jr, Wells WA, Mitchell SE, et al. A prospective, multi-institutional study of adjuvant radiotherapy after resection of malignant phyllodes tumors [J]. Ann Surg Oncol，2009，16：2288–2294.

*基金项目：2023年国家临床重点专科肿瘤科能力建设项目