肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤微环境和放疗反应中的作用

摘要：肿瘤微环境（TME）包含多种细胞类型，包括癌细胞、基质细胞以及免疫细胞，这些细胞在肿瘤的发生、发展和治疗抵抗中发挥着重要作用。作为TME中最主要的基质细胞成分，癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌多种趋化因子以及诱导上皮-间充质转化，显著促进肿瘤的生成、增殖、侵袭和转移。在本文中，我们重点探讨了放射治疗对CAFs生物学特性的影响及其诱导放疗抵抗的潜在机制，并探讨了通过调控CAFs来优化放疗策略的可能性，旨在为肿瘤放疗提供新的理论支持和治疗方向。

关键词：肿瘤微环境；肿瘤相关成纤维细胞；放射抗性

前言

1 CAFs在TME中的作用

1.1 CAFs的促肿瘤和抗肿瘤特性

肿瘤微环境（TME）包含多种细胞类型，如癌细胞、基质细胞和免疫细胞，它们在肿瘤的发生、发展及治疗抵抗中具有关键作用[1]。其中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为TME的核心细胞类型，通过分泌多种趋化因子和诱导上皮-间充质转化（EMT），显著影响肿瘤的形成、增殖、侵袭和转移。

CAFs通过分泌多种生物活性分子来促进肿瘤生长。这些分子主要包括3类：促进血管生成的生长因子（如VEGF、EGF和IGF），调节免疫反应的细胞因子（如IL-6、TNF-α和TGF-β），以及介导细胞迁移的趋化因子（包括CXCL1、CXCL2和CXCL12）[2]。CAFs参还与纤维化组织的形成，即纤维或结缔组织的增生。它们是细胞外基质（ECM）成分（如胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白等）的主要合成者，并分泌多种基质金属蛋白酶（MMPs）[3]。因此，CAFs 在重塑 ECM 中起着关键作用，导致TME中机械应力的增加，从而促进癌症进展[4]。

1.2 CAFs与免疫细胞间的作用

在TME中， CAFs凭借其强大的分泌能力，可生成多种细胞因子、趋化因子、生长因子以及外泌体。这些物质不仅能对癌细胞的行为产生影响，还能作用于 TME 内的免疫细胞，极大地改变了TME的生态[5]。研究表明，TME中的免疫逃逸不仅由癌细胞介导，CAFs也通过多种机制调节抗肿瘤免疫反应。这些机制包括：调节免疫细胞的募集、诱导免疫抑制功能、重塑ECM以形成免疫抑制微环境，以及直接抑制细胞毒性淋巴细胞的杀伤功能 [6]。CAFs对T细胞介导的抗肿瘤免疫反应具有显著的抑制作用，并可通过分泌ECM蛋白激活调节性T细胞（Tregs），进而影响T细胞的功能和活化[7]。CAFs表达PD-1 /PD-L1和PD-L2 [8]，提示其可通过直接抑制T细胞活性发挥作用。

CAFs 也被证明可以表达 MHCII 分子[9]，这是抗原呈递细胞（APC）的一个特征。然而，由于CAFs通常不表达共刺激分子，其通过分泌CXCL12、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6，将巨噬细胞极化为促肿瘤的M2型，进而促进肿瘤进展[10]。

树突状细胞（DC）作为最重要的抗原呈递细胞，其功能也受到CAFs的调控。在肝癌中，CAFs可诱导调节性DC的生成，进而增加Tregs的数量，削弱抗肿瘤免疫反应[10]。CAFs分泌的TGF-β还可调节DC的表型，影响其发育、活性和迁移能力[11]。

2 CAFs促进放疗抵抗机制

2.1调节肿瘤细胞干性

肿瘤干细胞（CSCs）是一群在肿瘤组织中具有自我更新和分化能力的细胞，它们在肿瘤发展过程中表现出DNA修复能力、高效清除活性氧（ROS）、长期休眠、低粘附性以及免疫抑制等特性。这些细胞被认为是肿瘤复发和转移的核心因素，同时也是放疗抵抗的重要原因。研究表明，CAFs可通过多种途径调节CSCs的干性特征，从而增强其对电离辐射的耐受性[12]。

CAFs能够分泌多种生长因子，激活Wnt和Notch信号通路，调节CSCs的自我更新和分化能力。此外，CAFs分泌的外泌体可激活RIG-1介导的IFN相关DNA损伤抗性基因特征（IRDS），进而启动STAT1介导的Notch信号通路，诱导具有放射抵抗性的干细胞样表型[13]。在头颈部鳞状细胞癌的动物模型中，发现具有放射抗性的细胞系表现出相似的IRDS特征，其中STAT1被证实是放射耐药性的关键介质[14]。

2.2 调节免疫反应

为了在TME中持续生长，癌细胞必须逃避免疫监视并抵抗细胞毒性淋巴细胞的清除。这一过程依赖于TME向免疫耐受和免疫抑制状态的转变。放射治疗对免疫反应具有双重调节作用：一方面，通过促进抗原释放、上调MHC-I类分子激活抗原提呈细胞，以及增加肿瘤内淋巴细胞浸润来启动或增强免疫反应；另一方面，它也可能上调免疫检查点的表达或诱导免疫抑制因子的分泌，从而导致免疫抑制。

Yang等人发现[15]，乳酸分子可以通过GPR81/mTOR/HIF-1/STAT3通路，增强髓源性抑制细胞（MDSC）的功能，进而提高肿瘤对放疗的抗性。CAFs可以被癌细胞或免疫细胞分泌的多种癌症相关活性介质（如 TGF-β、PDGF等）激活。相反，CAFs会分泌多种细胞因子、生长因子、趋化因子和ECM重塑分子，从而促进肿瘤生长并调节治疗敏感性[16]。

2.3 引起细胞衰老

放疗可以导致CAFs产生持续的DNA损伤并进入衰老状态，而非通过凋亡途径死亡。放疗后，肿瘤细胞大量分泌IL-1α，促使CAFs分化为炎症性CAFs，进而引发氧化损伤介导的细胞衰老。这种衰老状态不仅降低放疗敏感性，还促进肿瘤生长[17]。

结直肠癌（CRC）研究[18]发现，与未接受放疗的结直肠癌CAFs相比，放疗后的CAFs表现出更强的信号特征，其IGF-1和IGFBP2水平显著升高。照射后，放疗后肿瘤细胞分泌的IL-1α可诱导CAFs向促炎和促肿瘤表型极化。这种IL-1α依赖的信号传导可增加CAFs中的氧化DNA损伤，导致细胞衰老、组织重塑和治疗耐药性。

综上所述，CAFs可通过多种机制促进肿瘤的放射抗性。调节CAFs的功能或靶向其分泌的因子可能是提高肿瘤放疗敏感性的潜在策略。

总结与展望

放射治疗的抗性仍是癌症治疗中的一大挑战，而TME的变化与肿瘤细胞的生长、侵袭、转移以及治疗耐药性密切相关。CAFs作为TME的关键组成部分，能够分泌多种趋化因子，广泛参与肿瘤的发生、发展、转移以及对放疗的反应，因此被视为癌症治疗的一个潜在靶点。然而，因其具有抗肿瘤特性，全面耗竭CAFs可能并非提升癌症治疗效果的理想策略。CAFs通过调节肿瘤细胞的干性特征、免疫反应、DNA损伤修复以及细胞衰老等途径，促进肿瘤对放射治疗的抵抗。深入理解这些机制有助于设计针对放射抗性的潜在策略。

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