他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗肾病综合征的疗效

【摘要】目的：分析肾病综合征(NS)采取他克莫司+小剂量糖皮质激素疗效。方法：纳入NS患者96例为研究对象，按照随机的方式分为对照组(环磷酰胺联合常规剂量糖皮质激素)、观察组(他克莫司+小剂量糖皮质激素)各48例，d对比治疗效果。结果：观察组肾功能指标、蛋白代谢指标、血清炎性因子指标均优于对照组(P<0.05)；观察组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。结论：他克莫司与小剂量糖皮质激素联合对NS治疗可有效改善其肾功能及蛋白代谢情况，减轻炎症反应，且不良反应较少，效果良好。

【关键词】小剂量糖皮质激素；肾功能；他克莫司；炎性因子；肾病综合征；不良反应；蛋白代谢

肾病综合征(NS)以水肿、高脂血症为常见表现。此病根据病因可以分为继发性NS和原发性NS两种类型，前者不同人群存在的病因也不同，如小儿患者，以过敏性紫癜、乙肝病毒感染等常见的遗传性疾病或者感性疾病为主要病因；中青年患者，以长时间应用对肾功能存在影响的药物或者感染性肾炎病为常见病因；而老年患者常常因为代谢性疾病，如糖尿病等、异常蛋白血症，如肾淀粉样变等比较多见^[1]。后者以膜性肾病等为常见的致病原因。如果此类患者没有获得及时的治疗或者治疗不当会发生肾功能持续降低，乃至伴随多种并发症，如肾功能急性损伤、感染等，对患者而言其正常的生活、工作会受到严重影响，同时生活品质也会显著降低^[2]。糖皮质激素对于改善NS患者病情而言存在一定的效果，免疫抑制剂可以使患者临床症状所有改善的过程中也可以将疾病产生的生理性不适缓解，然而上述两种药物限制其长时间应用，因其存在比较高的不良反应发生率，并且具有显著的毒副作用，若患者停止服药，那么控制病情的效果则会降低，具有较高的复发风险^[3]。他克莫司对于T细胞来讲可以将其活性有效降低，阻碍其正常生长、发展。糖皮质激素存在多种功能，如调节代谢、调节免疫等，其用药的剂量对起治疗效果存在直接影响^[4]。所以，本研究探讨NS患者采取他克莫司与小剂量糖皮质激素联合治疗的效果，如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2020年9月至2021年10月， 96例NS患者，按照随机的方式分为对照组48例，其中年龄最高为81岁，最低为24岁，平均年龄(46.86±2.12)岁，病程最多为6年，最少为4个月，平均病程(3.43±0.42)年；观察组48例，其中最高年龄为83岁，最低年龄为25岁，平均年龄(45.77±2.13)岁，最长病程为5年，最短病程为3个月，平均病程(3.22±0.31)年，两组资料对比(P>0.05)。

纳入标准：经过血液生化测定、尿常规检查、肾功能检测确诊NS，同时24h尿蛋白定量在3.5g以上；本次研究医学伦理委员会已经对此同意且批准；患者均存在比较全面的临床资料；患者或者家属对于本次研究内容全部知晓且同意本次研究，同时签署同意书。

排除标准：中途发生治疗计划更换或者退出研究者；伴随比较严重的传染性疾病；存在其他恶性肿瘤性疾病；有听力障碍、语言沟通障碍者；对于本次所用的治疗药物，患者存在过敏史；肝脏、肾脏的功能存在严重障碍者；伴随精神障碍者。

1.2 方法

对照组患者治疗的药物为环磷酰胺+常规剂量糖皮质激素。具体：环磷酰胺注射液0.8g(通化茂祥制药有限公司；国药准字H22022233)静滴，用药频率:2天用药1次；每天口服醋酸泼尼松片1.0mg/kg(华中药业股份有限公司；国药准字H42021526),分2次服用,经过3个月治疗后服用剂量为90%，对患者病情密切注意，逐步降低药量。共治疗半年。

观察组患者用他克莫司和小剂量糖皮质激素药物治疗。具体：他克莫司每天服用0.5~1.0mg/kg(安斯泰来制药中国有限公司；国药准字J20090142)，分两次服用。结合患者具体病情对药物剂量合理调整，控制血药浓度于5~10ug/L；此外，醋酸泼尼松片每天服用0.5mg/kg(生产厂家及国药准字同对照组)，分两次服完，经过3个月治疗后减少剂量10%，对患者病情观察且适当减少药物剂量。治疗时间为半年。   

1.3 观察指标

1）肾功能^[5]：抽取患者空腹状态下的静脉血5ml，离心后得到血清，通过全自动生化分析仪对患者的血尿素氮(BUN)和血肌酐(Scr)进行检测；收集患者空腹状态下中段尿液40ml，利用尿液分析仪对尿肌酐浓度进行检测，按照24h尿量对每分钟尿量进行计算，后结合尿肌酐浓度、每分钟尿量、Scr浓度计算内生肌酐清除率(Ccr)。

2）蛋白代谢^[6]：将患者24h尿液收集后通过尿蛋白自动分析仪对24h尿蛋白定量(24hUPQ)进行检测。与1）相同的方式获得血清，经全自动生化分析仪对血清白蛋白(ALB)和血浆总蛋白(TP)进行检测。

3）血清炎性因子^[7]：通1）相同的方式获得血清，通过酶联免疫吸附法对白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)进行检测。

4）不良反应：感染、恶心呕吐、肝功能损害等。

1.4 统计学处理

SPSS23.0分析数据，计数、计量（%）、（`x±s）表示，行X²、t检验，P＜0.05统计学成立。

2 结果

2.1 两组患者肾功能指标比较

治疗前，组间对比(P>0.05)；治疗后，组间比较(P<0.05)。见表1。

              表1 两组患者肾功能指标对比（`x±s）

2.2 两组患者蛋白代谢指标比较

治疗前，组间对比(P>0.05)；治疗后，组间比较(P<0.05)。见表2。

              表2 两组患者蛋白代谢指标对比（`x±s）

2.3 两组患者血清炎性因子水平比较

治疗前，组间对比(P>0.05)；治疗后，组间比较(P<0.05)。见表3。

              表3 两组患者血清炎性因子水平对比（`x±s）

2.4 两组患者并发症发生情况比较

观察组：恶心呕吐1例、肝功能损害0例、白细胞减少0例、血糖升高0例、感染1例，合计4.17%(2/48)；对照组：2例、1例、1例、2例、1例，合计14.58%(7/48)。组间对比(P<0.05)。

3 讨论

在临床中，NS属于慢性疾病中的一种常见病，同时也是肾小球因病理改变、不同病因而出现受损的综合征，因为肿瘤、糖尿病等人数不断增加，进而在一定程度上增加NS患者的人数，并且现阶段该病的诱发原因并未确定，但是常常和肾小球受损、遗传、本身免疫力降低等存在联系^[8]。另外，出现NS后，不但会使患者每天排出较多的尿蛋白，而且也会导致患者出现多种症状，如发热、水肿、物理等，对患者来讲，其心理健康、工作等均会受到一定影响^[9]。因此，对于此病尽快采取高效且正常的治疗十分必要和重要。

临床对于NS的治疗药物选择性较强，但是经过分析有关数据可知，方案不同，其所获得的效果也伴随一定不同，其中联合方案对于控制NS患者疾病稳定性、提升治疗效果方面存在一定的促进作用，例如小剂量糖皮质激素+他克莫司治疗方案^[10]。糖皮质激素属于一种类固醇激素，肾上腺分泌此物，以皮质醇为主要类型，此药存在对生物代谢调节的作用，同时对于合成糖、蛋白质等也存在调节作用，并且存在免疫抑制、抗炎、毒性低、抗休克等效果^[11]。因为此物质属于第一个被认定可以对碳水化合物代谢活性有效调节的物质，所以称之为“糖皮质激素”。此物质存在强大、快速但是无特异性的抗炎效果，对与任何炎症类型均存在治疗效果。在本研究中，通过他克莫司与小剂量糖皮质激素对NS患者治疗可以将其肾功能等多项治疗显著改善，效果理想。

在早期的炎症时期，对扩张的毛细血管产生抑制作用可以将水肿、渗出显著降低。并且，也可以抑制白细胞的浸润，从而使炎症表现显著改善。醋酸泼尼松片属于一种存在多重作用的药物，如免疫抑制、抗过敏反应、抗炎及抗风湿等。其具体的作用机制如下：1）抗炎作用。醋酸泼尼松片对于组织存在预防、降低其炎症反应的作用，进而使炎症产生的症状有效减轻。此药物会对淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞聚集在炎症部位的过程有效抑制，阻碍浸润、抑制释放溶酶体酶的过程、控制合成及释放炎症化学介质^[12]。2）免疫抑制作用。醋酸泼尼松片可以对细胞产生抑制或者预防其介导的免疫反应，改善过敏反应。此药可以将嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞等含量明显降低，促使结合细胞表面受体的免疫球蛋白G数量降低，阻碍白细胞介素正常合成及释放的进程^[13]。上述作用对于T淋巴细胞转化为淋巴母细胞过程会产生阻碍作用，从而对扩大初级免疫应答的进程产生抑制作用。另外，此药物会将经过基底膜物质中免疫复合物的速度降低，同时也会将免疫球蛋白G以及补体成分水平减少^[14]。NS采取该药治疗过程中，应该保证所用药物剂量充足且时间够长。但是，激素类药物长时间的使用极易使患者发生并发症的几率增加。但是如果停止应用或者降低服用剂量，极易使患者出现疾病复发的问题。所以，免疫抑制剂、糖皮质激素属于临床治疗药物中的常见药。

他克莫司为发酵产物，属于抗生素中的大环内酯类。此药为新型且作用强大的免疫抑制剂，其可以对白细胞介素-2以及T淋巴细胞产生完全阻碍其释放的作用，其作用效果为环保菌素的100倍。他克莫司的分子水平中，其结合细胞蛋白（FKBP12）而将其作用充分释放出来。经过FKBP12特异性结合他克莫司复合物而对钙调磷酸酶抑制，而该酶会对T细胞中依赖钙细胞正常运转的信号通路产生抑制，进而对特定的淋巴因子基因产生控制器转录的作用。此药伴随的免疫抑制活性相对来讲较高，且已经经过体内实验、体外实验获得验证。此药会对细胞生产毒性淋巴细胞的过程有效抑制，其中的细胞毒性淋巴细胞属于产生移植排斥反应的一个重要原因^[15]。此药会阻碍T细胞的正常活化，同时抑制依赖B细胞的T细胞正常增殖过程。同时此药也会压制多种淋巴因子的产生及表达，如白细胞介质2受体、白细胞介素3等。有实验表示，此药对于抑制肝脏及肾脏存在一定效果。他克莫司吸收的主要位置是胃部及肠道，口服用药后的2h左右，其血液中药物浓度会达到峰值。但是，对于某些患者而言，其吸收他克莫司的时间可能会有所增加，吸收曲线相对而言比较平缓。他克莫司其口服后的生物利用度平均为20~25%范围内。需要关注的问题是：禁食过程中，他克莫司存在最高的吸收率以及吸收效果^[16]。反之，饮食则会降低，特别是进食高脂肪食物。对比而言，碳水化合物存在相对较高的含量的食物，其对于影响药物的吸收程度较轻。针对肝移植稳定的患者而言，在进食总热量占比34%的为中等脂肪食物后，会降低此药物的生物利用度，其全血Cmax降低1/2，而全血AUC会减少27%，但tmax会增加173%。所以，在对NS治疗期间以上两种药物联用存在相对更高的安全性。

综上所述，临床对NS患者治疗过程中应用他克莫司、小剂量糖皮质激素治疗对于患者肾功能的改善存在促进作用，同时可以缓解炎症反应及蛋白代谢，不良反应较少，值得应用。

【参考文献】

[1]郭亚平,郭补林,刘旭琴,鲁小庆,赵亚峰.芪地桃蛭二蝉方联合小剂量糖皮质激素、他克莫司胶囊治疗膜性肾病的效果及对肾脏微循环的影响[J].临床医学研究与实践,2024,9(4):118-121.

[2]吴戈青,储虹,许春香,李旭东.他克莫司结合小剂量糖皮质激素治疗肾病综合征的有效性及安全性分析[J].中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生,2023(4):0082-0085.

[3]王丽艳,边俊梅,倪文昌.他克莫司联合小剂量西罗莫司治疗儿童激素耐药型肾病综合征的临床疗效与安全性研究[J].临床肾脏病杂志,2019,19(7):493-497

[4]赵素芳,袁小强,张红娟.他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效及并发症分析[J].包头医学,2023,47(4):23-25.

[5]王芳,张秀敏,秦媛,郭翠翠.槐杞黄颗粒联合他克莫司治疗小儿原发性肾病综合征的疗效及安全性分析[J].当代医药论丛,2024,22(2):150-153.

[6]廉开胜,刘真,姜帅.他克莫司与环孢素A联合糖皮质激素治疗原发性肾病综合征的疗效及安全性[J].当代医学,2023,29(10):69-71.

[7]邱波,袁良东,李洋,张士奇,梁卫东.小剂量糖皮质激素联合他克莫司治疗特发性膜性肾病临床疗效与血清抗PLA2R抗体的关系[J].实用药物与临床,2022,25(12):1090-1093.

[8]郭敏,杜跃亮,林静.小剂量激素联合他克莫司、雷公藤多苷治疗特发性膜性肾病的前瞻性随机对照研究[J].中国中西医结合肾病杂志,2023,24(10):913-916.

[9]崔金艳,李洁.雷公藤多苷片联合小剂量他克莫司及糖皮质激素治疗特发性膜性肾病患者疗效及对血栓弹力图影响[J].现代中西医结合杂志,2020,29(5):481-484.

[10]耿云,杨帅帅,张爱娟,于海娜,杨莉.他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效及安全性[J].当代医药论丛,2020,18(22):79-80.

[11]张娅琴,吴凡,黄婷,付婷婷.他克莫司联合小剂量糖皮质激素及小剂量西罗莫司的三联方案治疗儿童激素耐药型肾病综合征的效果[J].药学服务与研究,2021,21(3):181-184.

[12]邱琳蕊,张睿健,廖丽萍.他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床效果观察[J].医学理论与实践,2023,36(6):979-981.

[13]吕民英,张宏,付晓梅,齐莎莎,孟凡威.玉屏风颗粒联合他克莫司胶囊治疗原发性肾病综合征患儿的临床效果和对免疫功能的影响分析[J].航空航天医学杂志,2024,35(2):129-132.

[14]王延萍,朱向军,黄耀禹,韦双娣.糖皮质激素联合他克莫司、吗替麦考酚酯多靶点治疗难治性膜性肾病的疗效分析及不良反应[J].中国现代医学杂志,2023,33(14):81-86.

[15]徐佶,颜思诗,吴广宇,邱君飞,姚风良.他克莫司联合半剂量糖皮质激素治疗表现为肾病综合征的特发性膜性肾病临床疗效与安全性分析[J].中国药物与临床,2019,19(15):2610-2611.

[16]夏林,黄秋萍,曹秋夏,曾欢.他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效及对血清PLA2R抗体、Kim-1水平的影响[J].临床和实验医学杂志,2023,22(2):158-161.