医疗机构制剂室蒙药制剂生产设备清洁验证的关键要素：文件要求、取样与检验方法

摘要：在制剂生产过程中，清洁度是保证制剂质量的重中之重。尤其制剂生产设备因为与制剂的接触最为直接，所以其清洁程度显得尤为重要，设备清洁验证是确保药品安全性和交叉污染控制的关键环节，清洁验证可以清洁的有效性。对于医疗机构蒙药制剂生产设备的清洁验证文章较少，本文通过对于制剂生产设备清洁验证相关法律法规及文件要求进行汇总，并对制剂生产设备清洁验证的一些关键点进行提炼汇总，为医疗机构蒙药制剂室进行设备清洁验证提供参考。

关键词：蒙药制剂室；生产设备；清洁验证；文件要求

由于蒙药生产环境、蒙药制剂生产设备、生产工艺等与化学药生产有较大的差异，所以蒙药生产过程中的清洁验证也有别于化学药生产的清洁验证。医疗机构蒙药制剂生产一般包括药材前处理、药材的干燥灭菌、药材粉碎、混合包装等过程（丸剂还包括制丸、干燥等过程），生产过程中涉及到的一切生产设备、容器具等都需要做清洁。由于蒙药原药材具有复杂性，所以中药清洁验证的检测方法都与化学药生产的清洁验证有较大差异，具有特殊性[1-4]。

1、文件规定

药品生产设备的清洁验证相关概念（不同标准文件对清洁验证的要求规定）[5-6]

设备的清洁主要指在一定条件下，利用一套或者是同时使用几种清洁方法来清洗制剂生产设备上的一些可见或不可见的产品成分过程。清洗过程中，需要注意清洗程度应达到规定标准。医院制剂配制设备的清洁与否对保证制剂质量至关重要，在制剂配制过程中，按照

制定的《清洁操作规程》进行清洁后，需要通过验证来判断清洗结果是否符合规范要求，以保证设备清洁的有效性，所生产制剂的质量[7]。

内蒙古自治区食品药品监督管理局核（换）发《医疗机构制剂许可证》验收标准（2018修订版）[8]第70条中规定“应对制剂室设施设备、工艺、清洁方法、质控方法的有效性进行验证。当影响制剂质量的主要因素，如配制工艺或质量控制方法、主要原辅料、主要配制设备等发生改变时，以及配制一定周期后，应进行再验证。所有验证记录应归档保存。”。

《医疗机构制剂配制质量管理规范》（GPP）[9]第四十二条规定“配制间和制剂设备、容器等应有清洁规程，内容包括：清洁方法、程序、间隔时间、使用清洁剂或消毒剂、清洁工具的清洁方法和存放地点等。”

《药品生产质量管理规范》（GMP）2010版[10]第一百四十三条中规定“清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。”

《中药生产验证指南》（2003年版）[11]中指出“中药生产过程中，药材前处理设备，制剂生产过程中未直接接触药品的设备，药品灌装后的灭菌设备，直接接触药品包装材料的灭菌设备(如安瓿清洗后的干燥灭菌设备)无特殊要求时，一般不需要作化学及微生物试验的清洁验证，目检设备表面清洁、无遗留物、无污垢即可，而对于生产过程中直接接触药品的设备、容器具及管道需要作目检、化学、微生物限度试验的清洁验证。”

《药品生产验证指南》2003版[12]中要求药品生产企业在每道工序完成后，对生产设备进行清洁，防止药品污染和交叉污染。设备的清洗必须按照清洁规程进行，清洁结束后，对清洁效果作出评价，也就是一般意义上的验证。清洁验证就是通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。

《药品GMP指南》（2010版）[13]中指出“验证过程包括测定清洁以后设备表面残留的微生物、清洁剂 (由于在清洁过程中使用了清洁剂)、原辅料的工作，对清洁后残留物分析方法的方法学考察，特别是对回收率的考察，关系到清洁是否彻底、清洁方法是否有效、清洁验证是否成功的关键。

2.医疗机构蒙药制剂生产设备清洁验证取样[11,14]

2.1取样方法

2.1.1洗液法（《原料药/药品GMP指南》（2010版）中又叫淋洗法）

取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法。适用于贮罐、提取罐、浓缩设备、管道、混料机、搅拌釜、包衣锅、液体制剂灌封机等内部残留物的测试。

2.1.2棉签法（《原料药/药品GMP指南》（2010版）中又叫擦拭法）

取样棉签应不易脱落纤维，能很好被清洗溶剂所润湿，不对清洁验证的检测产生影响，且有一定的机械强度和韧性，能对设备表面产生一定的压力和摩擦力。取样时用清洁或含有乙醇的棉签等擦拭指定的区域面积，适用于各种机械表面残留物的测定，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洗的验证关键点，固体口服制剂生产所用的设备(如压片设备、包衣设备、胶囊填充设备、制粒设备、沸腾干燥设备、颗粒内包装设备等)一般采用棉签取样。棉签取样擦拭方法见图1所示。

图1.棉签擦拭方法示意图

2.2取样面积

棉签取样面积一般为25cm²/棉签[11]，取样方式如下图所示。

2.3取样次序

设备清洁验证取样一般在设备表面目检后进行[12]。如果目检过程中发现设备表面不清洁，则随后的取样就不必进行了。明显的污染说明此清洁程序不能对设备进行充分的清洁，故在继续进行验证前必须重新对清洁程序进行评估和修正。

微生物验证的取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染[11]。

3.医疗机构蒙药制剂生产设备清洁验证主要测定项目[11,15]

医疗机构蒙药制剂生产常见的残留物主要包括：活性物质及衍生物、辅料、清洁剂、微生物、冲洗溶剂中残留的异物等。清洁后制剂生产设备表面的残留物质主要分为化学物质、微生物两大类。

3.1目检

设备表面应清洁、无遗留物、无污垢。

3.2化学残留物及其可接受标准的确定[16]

采用上批产品对下批产品的污染不超过10ppm为1个限定指标来确定清洁验证可接受标准，10ppm的残留物浓度限度是普遍采用的清洁验证标准之一，一般情况下该限度是足够安全的，采用高效液相色谱法、薄层色谱扫描法或紫外分光光度法等的灵敏度一般能达到10ppm。

3.3微生物检测及其可接受标准[17]

(1)最难清洗部位棉签法取样

目的：评价最难清洗部位微生物污染情况，取样前无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。

取样方法：用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，在验证对象的规定大小内表面上擦拭后(25cm²),放入装有适量灭菌生理盐水的试管内备用。

检验方法：菌落计数法(CFU)或其它方法。

非无菌制剂可接受标准：≤100CFU/棉签

最终灭菌的无菌制剂可接受标准：≤10CFU/棉签

4.设备清洁验证测定检验方法[11,18]

4.1 HPLC法：适用于被清洁对象中药材提取的某一有效成分能用HPLC法检测含量。一般药材和产品的质量标准中能用HPLC法检测某一成份含量的均可考虑此方法。

4.2紫外分光光度法：适用于被清洁对象中产品的某一成分在紫外—可见光的波长范围内有特定吸收值可采用此法。

4.3薄层扫描法：适用于被清洁对象中药材提取的某一有效成分具有紫外、可见光吸收或经显色后有可见吸收或具有荧光的化合物都可采用此方法。

4.4目检比色法：中药制剂有很多没有含量检测方法，在紫外—可见光的波长范围内也没有特定吸收值，但很多中药制剂都有较深的颜色，所以可采用目检比色法，这种方法是将取样样品和可接受标准样品用同体积的溶剂进行溶解，然后进行比色，取样样品的颜色应低于可接受标准样品的颜色。

4.5总有机碳(Total organic carbon，TOC)法[19-23]

TOC检测方法与其他方法不同，是一种非专属性检测方法，适合于任意含有机碳的药品化合物或清洁剂，对各种来源(包括产品、清洁剂、溶剂)的样品，均可以判断出残留物质是否存在，TOC方法相比HPLC及其他传统的一些分析方法有测时间短（4-6分钟）、不需要频繁的校准仪器、灵敏度更高（检测限可达到μg/L级别）等优势。

4.6电导率法[24-26]

对于电离度较高的无机盐类注射剂，因其电导率值较高，大多注射剂生产企业以电导率值作为清洁合格与否的判定标准。蒙药制剂生产设备清洗液中如有酸碱类，电导率法查看残留，有一定的残留指示作用。

5.总结与讨论

医疗机构蒙药制剂主要剂型为汤剂、散剂、丸剂、蜜丸、胶囊等传统剂型，主要来源为植物、动物、矿物药，因此医疗机构蒙药制剂设备的清洁验证需结合其成分特性与法规要求，通过科学设计设备清洁验证方案、合理选择检测手段，确保清洁效果可靠。医疗机构制剂室可借鉴GMP经验，但需灵活应对蒙药的独特挑战，本文通过对制剂生产设备清洁验证相关法律法规及文件要求进行汇总，并对医疗机构蒙药制剂生产设备清洁验证的一些关键点进行提炼汇总，为医疗机构蒙药制剂室进行设备清洁验证提供一定的参考。

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